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Especula-se que em ambientes de alta transmissão, o controle da malária na primeira infância (< 5 anos) pode atrasar a aquisição de imunidade funcional e mudar a mortalidade infantil dos mais jovens para os mais velhos.
Usamos dados de um estudo de coorte prospectivo de 22 anos na área rural do sul da Tanzânia para estimar a associação entre o uso precoce de mosquiteiros tratados e a sobrevivência até a idade adulta. o estudo longitudinal de 1998 a 2003.Os resultados de sobrevivência de adultos foram validados em 2019 por contato com a comunidade e chamadas de telefone celular.Usamos modelos de riscos proporcionais de Cox para estimar a associação entre o uso de redes tratadas na primeira infância e a sobrevivência na idade adulta, ajustada para possíveis fatores de confusão.
Um total de 6.706 crianças foram matriculadas. Em 2019, verificamos informações sobre o estado vital de 5.983 participantes (89%). rede em algum momento, e o quarto restante sempre dormiu sob uma rede tratada.Sono sob tratamentomosquiteiros.A taxa de risco relatada para morte foi de 0,57 (intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,45 a 0,72). Menos da metade das visitas. A taxa de risco correspondente entre os 5 anos de idade e a idade adulta foi de 0,93 (95% CI, 0,58 a 1,49).
Neste estudo de longo prazo do controle precoce da malária em ambientes de alta transmissão, os benefícios de sobrevivência do uso precoce de mosquiteiros tratados persistiram na idade adulta. (Financiado pela Eckenstein-Geigy Professorship e outros.)
A malária continua sendo a principal causa de doença e morte em todo o mundo.1 Das 409.000 mortes por malária em 2019, mais de 90% ocorreram na África subsaariana e dois terços das mortes ocorreram em crianças menores de cinco anos.1 Inseticida- os mosquiteiros tratados têm sido a espinha dorsal do controle da malária desde a Declaração de Abuja de 2000 2 . Uma série de ensaios randomizados em grupo conduzidos na década de 1990 mostrou que os mosquiteiros tratados tiveram um benefício substancial de sobrevivência para crianças menores de 5 anos de idade. 3 Principalmente devido ao grande distribuição em escala, 2019.1 46% das populações com risco de malária na África subsaariana dormem em mosquiteiros tratados
Como a evidência surgiu na década de 1990 do benefício de sobrevivência de redes tratadas para crianças pequenas, é hipotetizado que os efeitos de longo prazo de redes tratadas na sobrevivência em ambientes de alta transmissão serão menores do que os efeitos de curto prazo e podem até ser negativo, devido ao ganho líquido de aquisição de imunidade funcional.atrasos relacionados.4-9 No entanto, as evidências publicadas sobre esse assunto são limitadas a três estudos de Burkina Faso, Gana,11 com acompanhamento de não mais de 7,5 anos e do Quênia.12 Nenhuma dessas publicações mostrou evidências de uma mudança na mortalidade de jovens a idosos como resultado do controle da malária na primeira infância. Aqui, relatamos dados de um estudo de coorte prospectivo de 22 anos na zona rural do sul da Tanzânia para estimar a associação entre o uso de mosquiteiros tratados na primeira infância e a sobrevivência na idade adulta.
Neste estudo de coorte prospectivo, acompanhamos crianças desde a primeira infância até a idade adulta. O estudo foi aprovado pelos conselhos de revisão ética relevantes na Tanzânia, Suíça e Reino Unido. Os pais ou tutores de crianças pequenas deram consentimento verbal aos dados coletados entre 1998 e 2003 .Em 2019, obtivemos o consentimento por escrito dos participantes entrevistados pessoalmente e o consentimento verbal dos participantes entrevistados por telefone. O primeiro e o último autores atestam a integridade e precisão dos dados.
Este estudo foi conduzido no Local Rural de Saúde e Vigilância Demográfica de Ifakara (HDSS) nas regiões de Kilombero e Ulanga da Tanzânia.13 A área de estudo inicialmente consistia em 18 aldeias, que posteriormente foram divididas em 25 (Fig. S1 no Apêndice Suplementar, disponível com o texto completo deste artigo em NEJM.org). Todas as crianças nascidas de residentes do HDSS entre 1º de janeiro de 1998 e 30 de agosto de 2000 participaram do estudo de coorte longitudinal durante visitas domiciliares a cada 4 meses entre maio de 1998 e abril de 2003. De 1998 a 2003, os participantes receberam visitas do HDSS a cada 4 meses (Fig. S2). De 2004 a 2015, o status de sobrevivência dos participantes conhecidos por morar na área foi registrado em visitas de rotina do HDSS. por meio de contato com a comunidade e telefones celulares, verificando o status de sobrevivência de todos os participantes, independentemente do local de residência e dos registros do HDSS. A pesquisa se baseia nas informações da família fornecidas na inscrição. Criamos uma lista de pesquisa para cada HDaldeia SS, mostrando o nome e sobrenome de todos os ex-familiares de cada participante, juntamente com a data de nascimento e o líder comunitário responsável pela família no momento do cadastramento. outros membros da comunidade foram identificados para ajudar a rastrear.
Com o apoio da Agência Suíça para o Desenvolvimento e Cooperação e do Governo da República Unida da Tanzânia, foi estabelecido na área de estudo, em 1995, um programa de pesquisa sobre redes mosquiteiras tratadas.14 Em 1997, um programa de marketing social destinado a distribuir, promover e recuperando parte do custo dos mosquiteiros, introduziu o tratamento com mosquiteiros.15 Um estudo de caso-controle aninhado mostrou que os mosquiteiros tratados estavam associados a um aumento de 27% na sobrevida em crianças de 1 mês a 4 anos (intervalo de confiança de 95% [IC], 3 a 45).15
O desfecho primário foi a sobrevivência verificada durante as visitas domiciliares. Para os participantes que já faleceram, a idade e o ano da morte foram obtidos dos pais ou outros membros da família. A principal variável de exposição foi o uso de mosquiteiros entre o nascimento e os 5 anos de idade (“net uso nos primeiros anos”).Analisamos a disponibilidade da rede nos níveis de uso individual e comunitário.Para uso pessoal de redes mosquiteiras, durante cada visita domiciliar entre 1998 e 2003, perguntou-se à mãe ou cuidador da criança se a mãe ou cuidador da criança havia dormido sob o mosquiteiro na noite anterior e, em caso afirmativo, se e quando o mosquiteiro era inseticida- Manuseio ou lavagem. .Para propriedade da rede de tratamento em nível de aldeia, combinamos todos os registros domiciliares coletados de 1998 a 2003 para calcular a proporção de famílias em cada aldeia que possuía pelo menos uma rede de tratamento até yorelha.
Os dados sobre a parasitemia da malária foram coletados em 2000 como parte de um programa de vigilância abrangente para terapia antimalárica combinada. Em 16 de maio, em uma amostra representativa de famílias HDSS, a parasitemia foi medida por microscopia de filme espesso em todos os membros da família com 6 meses ou mais até julho de 2000 , 2001, 2002, 2004, 2005 Ano e 2006.16
Para maximizar a qualidade dos dados e a integridade do acompanhamento em 2019, recrutamos e treinamos uma equipe de entrevistadores experientes que já tinham amplo conhecimento local. A imputação múltipla usando equações em cadeia foi usada para contabilizar dados de covariáveis ​​ausentes em nosso resultado primário. Todas as variáveis ​​listadas na Tabela 1 foram usadas como preditores para essas imputações. Um estudo de caso completo adicional foi realizado para garantir que os resultados não fossem sensíveis à imputação método escolhido.
Estatísticas descritivas iniciais incluíram visitas médias de acompanhamento e mortalidade por sexo, ano de nascimento, escolaridade do cuidador e categoria de renda familiar. A mortalidade é estimada como mortes por 1.000 pessoas-ano.
Fornecemos dados sobre como a cobertura da rede mudou ao longo do tempo. Para ilustrar a relação entre a propriedade familiar de mosquiteiros tratados em nível de aldeia e a transmissão local da malária, criamos um gráfico de dispersão da cobertura de mosquiteiros tratados em nível de aldeia e prevalência de doenças parasitárias em nível de aldeia em 2000.
Para estimar a associação entre o uso da rede e a sobrevivência a longo prazo, primeiro estimamos as curvas de sobrevivência Kaplan-Meier padrão não ajustadas comparando crianças que relataram dormir sob a rede tratada durante pelo menos 50% das primeiras visitas com esses resultados de sobrevivência. mosquiteiros em menos de 50% das primeiras visitas. O corte de 50% foi escolhido para corresponder à definição simples de “na maior parte do tempo”. curvas de sobrevivência comparando crianças que sempre relataram dormir sob o mosquiteiro tratado com aquelas que nunca relataram dormir sob o mosquiteiro tratado Resultados de sobrevivência de crianças sob o mosquiteiro.Estimamos curvas de Kaplan-Meier não ajustadas para esses contrastes após todo o período (0 a 20 anos) e primeira infância (5 a 20 anos). Todas as análises de sobrevivência foram limitadas ao tempo entre a primeira entrevista da pesquisa e a última entrevista da pesquisa, que resultou em truncamento à esquerda e censura à direita.
Usamos modelos de riscos proporcionais de Cox para estimar três principais contrastes de interesse, condicionados a fatores de confusão observáveis ​​– primeiro, a associação entre a sobrevivência e a porcentagem de visitas nas quais as crianças supostamente dormiram sob mosquiteiros tratados;segundo, Diferenças na sobrevivência entre crianças que usaram mosquiteiros tratados em mais da metade de suas visitas e aquelas que usaram mosquiteiros tratados em menos da metade de suas visitas;em terceiro lugar, diferenças na sobrevivência entre as crianças que sempre relataram dormir nas primeiras visitas Sob mosquiteiros tratados, as crianças nunca relataram dormir sob mosquiteiros tratados durante essas visitas. Para a primeira associação, a porcentagem de visitas é analisada como um termo linear. Uma análise residual de martingale foi realizada para confirmar a adequação desta suposição de linearidade. A análise residual de Schoenfeld17 foi usada para testar a suposição de riscos proporcionais. categoria educacional, sexo da criança e idade da criança.nascida.Todos os modelos multivariados também incluíram 25 interceptações específicas da aldeia, o que nos permitiu excluir diferenças sistemáticas em fatores não observados no nível da aldeia como potenciais fatores de confusão. Para garantir a robustez dos resultados apresentados com relação ao modelo empírico escolhido, estimamos também duas cont bináriasrasts usando kernels, calibradores e algoritmos de correspondência exata.
Dado que o uso precoce de mosquiteiros tratados pode ser explicado por características não observadas da família ou do cuidador, como conhecimento de saúde ou capacidade individual de acessar serviços médicos, também estimamos um modelo em nível de aldeia como um quarto contraste. nível médio de propriedade familiar de mosquiteiros tratados (introdução como um termo linear) nos primeiros 3 anos em que as crianças foram observadas como nossa principal variável de exposição. portanto, ser menos afetado por confusão. Conceitualmente, aumentar a cobertura em nível de aldeia deve ter um efeito protetor maior do que aumentar a cobertura individual devido a maiores efeitos nas populações de mosquitos e na transmissão da malária.18
Para contabilizar o tratamento líquido em nível de aldeia, bem como as correlações em nível de aldeia de forma mais geral, os erros padrão foram calculados usando o estimador de variância robusto de cluster de Huber. Os resultados são relatados como estimativas pontuais com intervalos de confiança de 95%. As larguras dos intervalos de confiança não são ajustado para multiplicidade, portanto os intervalos não devem ser usados ​​para inferir associações estabelecidas. Nossa análise primária não foi pré-especificada;portanto, nenhum valor P foi relatado. A análise estatística foi realizada usando o software Stata SE (StataCorp) versão 16.0.19
De maio de 1998 a abril de 2003, um total de 6.706 participantes nascidos entre 1º de janeiro de 1998 e 30 de agosto de 2000 foram incluídos na coorte (Figura 1). As idades de inscrição variaram de 3 a 47 meses, com média de 12 meses. Em maio de 1998 e abril de 2003, 424 participantes faleceram. Em 2019, verificamos o estado vital de 5.983 participantes (89% da inscrição). 6,3 mortes por 1.000 pessoas-ano.
Conforme mostrado na Tabela 1, a amostra foi balanceada por gênero;em média, as crianças foram matriculadas pouco antes de completar um ano de idade e acompanhadas por 16 anos. A maioria dos cuidadores concluiu o ensino fundamental e a maioria das famílias tem acesso a água de torneira ou poço. A Tabela S1 fornece mais informações sobre a representatividade da amostra do estudo. O número observado de mortes por 1.000 pessoas-ano foi menor entre crianças com cuidadores altamente qualificados (4,4 por 1.000 pessoas-ano) e maior entre crianças que estavam a mais de 3 horas de distância de um centro médico (9,2 por 1.000 pessoas-ano) e entre domicílios sem informações sobre educação (8,4 por 1.000 pessoas-ano) ou renda (19,5 por 1.000 pessoas-ano).
A Tabela 2 resume as principais variáveis ​​de exposição. Cerca de um quarto dos participantes do estudo relatou nunca ter dormido sob um mosquiteiro tratado, outro quarto relatou dormir sob um mosquiteiro tratado em cada visita inicial e a metade restante dormiu sob alguns, mas não todos. mosquiteiros no momento da visita. A proporção de crianças que sempre dormiam sob mosquiteiros tratados aumentou de 21% das crianças nascidas em 1998 para 31% das crianças nascidas em 2000.
A Tabela S2 fornece mais detalhes sobre as tendências gerais no uso da rede de 1998 a 2003. Embora tenha sido relatado que 34% das crianças dormiram sob mosquiteiros tratados na noite anterior em 1998, em 2003 esse número aumentou para 77%. A Figura S3 mostra o frequência de uso de redes tratadas no início da vida. A Figura S4 mostra a alta variabilidade de propriedade, com menos de 25% das famílias tendo redes tratadas na aldeia de Iragua em 1998, enquanto nas aldeias de Igota, Kivukoni e Lupiro, mais de 50% das famílias tinham redes tratadas no mesmo ano.
Curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier não ajustadas são mostradas. Os painéis A e C comparam as trajetórias de sobrevivência (não ajustadas) de crianças que relataram usar mosquiteiros tratados por pelo menos metade do número de visitas àquelas que usaram com menos frequência. Os painéis B e D comparam crianças que nunca usaram relataram dormir sob mosquiteiros tratados (23% da amostra) com aqueles que sempre relataram dormir sob mosquiteiros tratados (25% da amostra).ajustado). A inserção mostra os mesmos dados em um eixo y ampliado.
Figura 2 Comparação das trajetórias de sobrevivência dos participantes até a idade adulta com base no uso precoce de redes tratadas, incluindo estimativas de sobrevivência para todo o período (Figuras 2A e 2B) e curvas de sobrevivência condicionadas à sobrevivência até os 5 anos de idade (Figuras 2C e 2D).A total de 604 óbitos foram registrados no período do estudo;485 (80%) ocorreram nos primeiros 5 anos de vida. O risco de mortalidade atingiu o pico no primeiro ano de vida, declinou rapidamente até os 5 anos de idade, depois permaneceu relativamente baixo, mas aumentou ligeiramente por volta dos 15 anos (Fig. S6). um por cento dos participantes que usaram consistentemente mosquiteiros tratados sobreviveram até a idade adulta;este também foi o caso de apenas 80% das crianças que não usaram mosquiteiros tratados desde cedo (Tabela 2 e Figura 2B). , ~0,63) e crianças de 5 anos ou mais (coeficiente de correlação, ~0,51) (Fig. S5).).
Cada aumento de 10 pontos percentuais no uso precoce de mosquiteiros tratados foi associado a um risco 10% menor de morte (taxa de risco, 0,90; IC de 95%, 0,86 a 0,93), desde que o conjunto completo de cuidadores e as covariáveis ​​domésticas fossem também como os efeitos fixos da aldeia (Tabela 3). Crianças que usaram mosquiteiros tratados em visitas anteriores tiveram um risco 43% menor de morte em comparação com crianças que usaram mosquiteiros tratados em menos da metade de suas visitas (taxa de risco, 0,57; IC 95%, 0,45 a 0,72). Da mesma forma, as crianças que sempre dormiram sob mosquiteiros tratados tiveram um risco 46% menor de morte do que as crianças que nunca dormiram sob mosquiteiros (taxa de risco, 0,54; IC 95%, 0,39 a 0,74). O aumento de 10 pontos percentuais na propriedade de mosquiteiros tratados foi associado a um risco 9% menor de morte (taxa de risco, 0,91; IC 95%, 0,82 a 1,01).
O uso de mosquiteiros tratados durante pelo menos metade das visitas iniciais foi relatado como associado a uma taxa de risco de 0,93 (95% CI, 0,58 a 1,49) para morte dos 5 anos de idade até a idade adulta (Tabela 3). período de 1998 a 2003, quando ajustamos para idade, escolaridade do cuidador, renda familiar e riqueza, ano de nascimento e aldeia de nascimento (Tabela S3).
A Tabela S4 mostra pontuações de propensão substitutas e estimativas de correspondência exata para nossas duas variáveis ​​binárias de exposição, e os resultados são quase idênticos aos da Tabela 3. A Tabela S5 mostra diferenças na sobrevivência estratificada pelo número de visitas iniciais. Apesar de relativamente poucas observações para pelo menos quatro visitas precoces, o efeito protetor estimado parece ser maior em crianças com mais visitas do que em crianças com menos visitas. A Tabela S6 mostra os resultados da análise de caso completa;estes resultados são quase idênticos aos da nossa análise principal, com uma precisão ligeiramente superior para as estimativas ao nível da aldeia.
Embora haja fortes evidências de que os mosquiteiros tratados podem melhorar a sobrevivência de crianças menores de 5 anos de idade, os estudos de efeitos a longo prazo permanecem escassos, especialmente em áreas com altas taxas de transmissão.20 Nossos resultados sugerem que as crianças têm benefícios significativos a longo prazo com o uso redes tratadas. Esses resultados são robustos em amplas normas empíricas e sugerem que as preocupações sobre o aumento da mortalidade na infância ou adolescência, que teoricamente poderia ser devido ao desenvolvimento imunológico funcional atrasado, são infundadas. Embora nosso estudo não tenha medido diretamente a função imune, pode Pode-se argumentar que a sobrevivência até a idade adulta em áreas endêmicas de malária é em si um reflexo da imunidade funcional.
Os pontos fortes do nosso estudo incluem o tamanho da amostra, que incluiu mais de 6.500 crianças;o tempo de seguimento, que foi em média de 16 anos;a taxa inesperadamente baixa de perda de seguimento (11%);e a consistência dos resultados entre as análises. A alta taxa de acompanhamento pode ser devido a uma combinação incomum de fatores, como o uso generalizado de telefones celulares, a coesão da comunidade rural na área de estudo e o profundo e positivo social laços desenvolvidos entre pesquisadores e população local. Comunidade via HDSS.
Existem algumas limitações do nosso estudo, incluindo a falta de acompanhamento individual de 2003 a 2019;nenhuma informação sobre crianças que morreram antes da primeira visita do estudo, o que significa que as taxas de sobrevivência da coorte não são totalmente representativas de todos os nascimentos no mesmo período;e análise observacional. Mesmo que nosso modelo contenha um grande número de covariáveis, a confusão residual não pode ser descartada. Dadas essas limitações, sugerimos que mais pesquisas sejam necessárias sobre o impacto do uso contínuo de mosquiteiros a longo prazo e a importância da saúde pública de mosquiteiros não tratados, especialmente devido às preocupações atuais sobre a resistência a inseticidas.
Este estudo de sobrevivência de longo prazo relacionado ao controle da malária na primeira infância mostra que, com cobertura comunitária moderada, os benefícios de sobrevivência dos mosquiteiros tratados com inseticida são substanciais e persistem na idade adulta.
Coleta de dados durante o acompanhamento de 2019 do Prof. Eckenstein-Geigy e apoio de 1997 a 2003 da Agência Suíça de Desenvolvimento e Cooperação e da Fundação Nacional de Ciências da Suíça.
O formulário de divulgação fornecido pelos autores está disponível com o texto completo deste artigo em NEJM.org.
A declaração de compartilhamento de dados fornecida pelos autores está disponível com o texto completo deste artigo em NEJM.org.
Do Instituto Suíço de Saúde Tropical e Pública e da Universidade de Basel, Basel, Suíça (GF, CL);Instituto de Saúde Ifakara, Dar es Salaam, Tanzânia (SM, SA, RK, HM, FO);Universidade de Columbia, New York Mailman School of Public Health (SPK);e Escola de Higiene e Medicina Tropical de Londres (JS).
O Dr. Fink pode ser contatado em [email protected] ou no Swiss Institute for Tropical and Public Health (Kreuzstrasse 2, 4123 Allschwil, Suíça).
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