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감염률이 높은 환경에서 유아기(<5세)의 말라리아 통제는 기능적 면역 획득을 지연시키고 아동 사망률을 더 어린 나이에서 더 나이가 많은 것으로 이동시킬 수 있다고 추측되었습니다.
우리는 탄자니아 남부 시골에서 22년간의 전향적 코호트 연구 데이터를 사용하여 처리된 그물의 조기 사용과 성인기까지의 생존 사이의 연관성을 추정했습니다. 1998년 1월 1일부터 2000년 8월 30일 사이 연구 지역에서 태어난 모든 어린이는 1998년부터 2003년까지의 종적 연구. 성인 생존 결과는 2019년에 지역 사회 봉사 활동 및 휴대 전화 통화를 통해 검증되었습니다. 우리는 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 유아기의 처리된 그물 사용과 성인기의 생존 사이의 연관성을 추정하고 잠재적 교란 요인에 대해 조정했습니다.
총 6706명의 어린이가 등록되었습니다. 2019년에 우리는 5983명의 참가자(89%)에 대한 필수 상태 정보를 확인했습니다. 초기 지역 사회 봉사 활동 방문 보고서에 따르면 어린이의 약 4분의 1은 처리된 그물 아래에서 잠을 자지 않았고 절반은 처리된 그물 아래에서 잠을 잤습니다. 어떤 시점에서 그물을 치고 나머지 분기는 항상 처리된 그물 아래에서 잠을 잤습니다.수면 치료모기장.보고된 사망 위험 비율은 0.57(95% 신뢰 구간[CI], 0.45~0.72). 방문의 절반 미만이었습니다. 5세에서 성인 사이의 해당 위험 비율은 0.93(95% CI, 0.58~1.49)이었습니다.
전염성이 높은 환경에서 초기 말라리아 통제에 대한 이 장기 연구에서, 처리된 그물의 조기 사용의 생존 이점은 성인기까지 지속되었습니다.(Eckenstein-Geigy Professorship 및 기타 자금 지원)
말라리아는 여전히 전 세계적으로 질병 및 사망의 주요 원인입니다.1 2019년 말라리아 사망자 409,000명 중 90% 이상이 사하라 이남 아프리카에서 발생했으며 사망자의 2/3는 5세 미만 어린이에서 발생했습니다.1 살충제- 처리된 그물은 2000년 아부자 선언 이후 말라리아 통제의 중추였습니다. 2. 1990년대에 실시된 일련의 군집 무작위 시험은 처리된 그물이 5세 미만 어린이에게 상당한 생존 ​​이점이 있음을 보여주었습니다.3 규모 분포, 2019.1 사하라 사막 이남 아프리카의 말라리아 위험 인구의 46%가 처리된 모기장에서 잠을 잡니다.
1990년대에 어린 아이들을 위한 처리된 그물의 생존 이점에 대한 증거가 나타났기 때문에 높은 전송 환경에서 생존에 대한 처리된 그물의 장기적인 영향은 단기적인 영향보다 낮을 것이며 심지어 음성, 기능적 면역 획득의 순 이득으로 인해.4-9 그러나 이 문제에 대해 발표된 증거는 부르키나 파소, 가나11, 7.5년 이하의 추적 조사 및 케냐12의 세 가지 연구로 제한됩니다. 어린 시절 말라리아 통제의 결과로 어린 시절부터 노년까지의 사망률. 여기서 우리는 치료된 모기장의 어린 시절 사용과 성인의 생존 사이의 연관성을 추정하기 위해 탄자니아 남부 시골에서 22년간의 전향적 코호트 연구 데이터를 보고합니다.
이 전향적 코호트 연구에서 우리는 유아기부터 성인기까지 아동을 추적했습니다. 이 연구는 탄자니아, 스위스, 영국의 관련 윤리 검토 위원회의 승인을 받았습니다. 어린 아동의 부모 또는 보호자는 1998년에서 2003년 사이에 수집된 데이터에 대해 구두로 동의했습니다. .2019년에는 직접 인터뷰한 참여자로부터 서면 동의를, 전화 인터뷰한 참여자로부터 구두 동의를 얻었습니다. 첫 번째 저자와 마지막 저자는 데이터의 완전성과 정확성을 보증합니다.
이 연구는 탄자니아 킬롬베로(Kilombero)와 울랑가(Ulanga) 지역에 있는 Ifakara Rural Health and Demographic Surveillance Site(HDSS)에서 수행되었습니다.13 연구 지역은 초기에 18개 마을로 구성되었으며 나중에 25개 마을로 분할되었습니다(보충 부록의 그림 S1, 1998년 1월 1일부터 2000년 8월 30일 사이에 HDSS 거주자에게서 태어난 모든 아동은 1998년 5월부터 2003년 4월까지 4개월마다 가정을 방문하는 동안 종적 코호트 연구에 참여했습니다. 1998년부터 2003년까지 참가자들은 4개월마다 HDSS 방문을 받았습니다(그림 S2). 2004년부터 2015년까지 해당 지역에 거주하는 것으로 알려진 참가자의 생존 상태는 일상적인 HDSS 방문에 기록되었습니다. 2019년에는 후속 조사를 실시했습니다. 거주지 및 HDSS 기록과 관계없이 모든 참가자의 생존 상태를 커뮤니티 아웃리치 및 휴대전화를 통해 확인합니다. 설문조사는 등록 시 제공된 가족 정보를 기반으로 합니다. 각 HD에 대한 검색 목록을 만들었습니다.SS 마을, 각 참가자의 모든 이전 가족 구성원의 성과 이름, 생년월일 및 등록 당시 가족을 책임지는 커뮤니티 리더가 표시됩니다. 지역 커뮤니티 리더와의 회의에서 목록을 검토하고 추적을 돕기 위해 다른 커뮤니티 구성원이 식별되었습니다.
스위스 개발협력청과 탄자니아 정부의 지원으로 처리된 모기장에 대한 연구를 수행하는 프로그램이 1995년 연구 분야에서 수립되었습니다.14 1997년에는 그물 비용의 일부를 회수하고 그물 치료를 도입했습니다.15 내포된 환자-대조군 연구에 따르면 치료된 그물은 1개월에서 4세 사이의 어린이의 생존율이 27% 증가하는 것으로 나타났습니다(95% 신뢰 구간[CI], 3~45).15
1차 결과는 가정 방문 중 생존 확인이었습니다. 사망한 참가자의 경우 부모 또는 다른 가족 구성원으로부터 연령과 사망 연도를 얻었습니다. 주요 노출 변수는 출생에서 5세 사이의 모기장 사용이었습니다(“net 개별 사용 및 지역 사회 수준에서 네트워크 가용성을 분석했습니다. 개인용 모기장의 경우 1998년에서 2003년 사이에 가정을 방문할 때마다 아이의 엄마나 보호자에게 아이의 엄마나 보호자가 잤는지 질문했습니다. 전날 밤 그물 아래에서, 그렇다면 그물이 살충제였는지 여부와 시기 - 취급 또는 세척. 우리는 각 어린이의 초기에 치료된 그물에 대한 노출을 치료된 그물 아래에서 자고 있는 것으로 보고된 방문의 비율로 요약했습니다. .마을단위 치료망 소유는 1998년부터 2003년까지 수집된 모든 가구기록을 합산하여 각 마을에서 1개 이상의 치료망을 소유한 가구의 비율을 y까지 계산함귀.
말라리아 기생충혈증에 대한 데이터는 2000년에 항말라리아 병용 요법을 위한 포괄적인 감시 프로그램의 일환으로 수집되었습니다. 5월 16일, HDSS 가족의 대표 샘플에서 기생충혈증은 2000년 7월까지 6개월 이상 된 모든 가족 구성원에서 후막 현미경으로 측정되었습니다. , 2001, 2002, 2004, 2005년 및 2006.16
2019년에는 데이터 품질과 후속 조치의 완성도를 극대화하기 위해 이미 풍부한 현지 지식을 갖춘 경험 많은 면접관 팀을 모집하고 교육했습니다. 일부 가족의 경우 간병인 교육, 가족 소득, 의료 시설 방문 시간에 대한 정보가 제공되지 않았습니다. 주요 결과에서 누락된 공변량 데이터를 설명하기 위해 사슬 방정식을 사용한 다중 전가가 사용되었습니다. 표 1에 나열된 모든 변수는 이러한 전가에 대한 예측 변수로 사용되었습니다. 결과가 전가에 민감하지 않도록 추가 전체 사례 연구가 수행되었습니다. 선택한 방법.
초기 기술 통계에는 성별, 출생 연도, 간병인 교육 및 가구 소득 범주에 따른 평균 후속 방문 및 사망률이 포함되었습니다. 사망률은 1000인년당 사망으로 추정됩니다.
우리는 시간이 지남에 따라 네트워크 범위가 어떻게 변했는지에 대한 데이터를 제공합니다. 처리된 모기장의 마을 수준 가구 소유와 지역 말라리아 전파 사이의 관계를 설명하기 위해 마을 수준 처리된 모기장 범위와 마을 수준 기생충 질병 유병률의 산점도를 만들었습니다. 2000년.
그물 사용과 장기 생존 사이의 연관성을 추정하기 위해 먼저 초기 방문의 50% 이상 동안 치료된 그물 아래에서 잔다고 보고한 어린이를 이러한 생존 결과와 비교하여 조정되지 않은 표준 Kaplan-Meier 생존 곡선을 추정했습니다. 초기 방문의 50% 미만에서 모기장. 50% 컷오프는 단순한 "대부분의 시간" 정의와 일치하도록 선택되었습니다. 결과가 이러한 임의 절단의 영향을 받지 않도록 하기 위해 조정되지 않은 표준 Kaplan-Meier 항상 처리된 그물 아래에서 잔다고 보고한 어린이와 처리된 그물 아래에서 잔 적이 없다고 보고한 어린이를 비교하는 생존 곡선 그물 아래에 있는 어린이의 생존 결과.우리는 전체 기간(0~20세)과 유아기(5~20세) 이후에 이러한 대조에 대해 조정되지 않은 Kaplan-Meier 곡선을 추정했습니다. 모든 생존 분석은 첫 번째 설문 조사 인터뷰와 마지막 설문 조사 인터뷰 사이의 시간으로 제한되었습니다. 결과적으로 왼쪽 잘림과 오른쪽 검열이 발생했습니다.
우리는 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 세 가지 주요 관심 대조를 추정했습니다. 이는 관찰 가능한 교란 요인에 따라 조건부로, 첫 번째는 생존과 어린이가 처리된 그물 아래에서 잠을 잤다고 보고된 방문 비율 사이의 연관성입니다.둘째, 방문의 절반 이상에서 처리된 그물을 사용한 어린이와 방문의 절반 미만에서 처리된 그물을 사용한 어린이 사이의 생존 차이;셋째, 아이들 사이의 생존율 차이는 항상 초기 방문 시 잠을 잔다고 보고했습니다. 처리된 모기장 아래에서 아이들은 이러한 방문 동안 처리된 그물 아래에서 잔다고 보고한 적이 없습니다. 첫 번째 연관성의 경우 방문 비율은 선형 항으로 분석됩니다. 이 선형성 가정의 적절성을 확인하기 위해 수행되었습니다. Schoenfeld 잔차 분석17을 사용하여 비례 위험 가정을 테스트했습니다. 혼란을 설명하기 위해 처음 세 가지 비교에 대한 모든 다변량 추정치는 가구 소득 범주, 가장 가까운 의료 시설까지의 시간, 간병인의 모든 다변량 모델에는 25개의 마을별 절편도 포함되어 있어 관찰되지 않은 마을 수준 요인의 체계적 차이를 잠재적 혼란 요인으로 배제할 수 있습니다. 제시된 결과의 견고성을 존중하기 위해 선택한 경험적 모델에 대해 두 개의 이진 cont도 추정했습니다.커널, 캘리퍼스 및 정확한 일치 알고리즘을 사용하여 래스트합니다.
치료된 그물의 초기 사용은 건강 지식이나 개인의 의료 서비스 접근 능력과 같은 관찰되지 않은 가구 또는 간병인 특성으로 설명될 수 있다는 점을 고려하여 네 번째 대조로 마을 수준 모델을 추정했습니다. 이 비교를 위해 우리는 마을- 어린이가 1차 노출 변수로 관찰된 처음 3년 동안 처리된 그물의 수준 평균 가구 소유(선형 용어로 입력). 마을 수준 노출은 개인 또는 가구 수준 공변량에 덜 의존하는 이점이 있으며 따라서 교란의 영향을 덜 받습니다. 개념적으로 마을 수준의 적용 범위를 늘리는 것은 모기 개체수 및 말라리아 전파에 더 큰 영향을 미치기 때문에 개별 적용 범위를 늘리는 것보다 보호 효과가 더 커야 합니다.18
마을 수준의 순 치료와 마을 수준의 상관 관계를 보다 일반적으로 설명하기 위해 Huber의 클러스터 강력한 분산 추정기를 사용하여 표준 오차를 계산했습니다. 결과는 95% 신뢰 구간의 점 추정치로 보고됩니다. 신뢰 구간의 너비는 다중성에 대해 조정되었으므로 확립된 연관성을 추론하는 데 간격을 사용해서는 안 됩니다. 우리의 기본 분석은 미리 지정되지 않았습니다.따라서 P-값은 보고되지 않았다. Stata SE 소프트웨어(StataCorp) 버전 16.0.19를 사용하여 통계 분석을 수행하였다.
1998년 5월부터 2003년 4월까지 1998년 1월 1일부터 2000년 8월 30일 사이에 태어난 총 6706명의 참가자가 코호트에 포함되었습니다(그림 1). 등록 연령은 3개월에서 47개월 사이이며 평균 12개월입니다. 1998년 5월부터 2003년 4월까지 참여자 424명 사망 2019년 참여자 5,983명(등록자 89%)의 생명력 확인 1000인년당 6.3명 사망.
표 1에서 볼 수 있듯이 샘플은 성별 균형이 맞았습니다.평균적으로 아동은 1세가 되기 직전에 등록되어 16년 동안 추적되었습니다. 대부분의 간병인은 초등 교육을 마쳤으며 대부분의 가정에서 수돗물이나 우물물을 이용할 수 있습니다. 표 S1은 연구 샘플의 대표성에 대한 자세한 정보를 제공합니다. 관찰된 1000인년당 사망자 수는 고등 교육을 받은 보호자가 있는 아동(1000인년당 4.4명)에서 가장 낮았고 의료 시설에서 3시간 이상 떨어져 있는 아동(1000인년당 9.2명)에서 가장 높았습니다. 교육(1,000인년당 8.4명) 또는 소득(1,000인년당 19.5명)에 대한 정보가 부족한 가구.
표 2는 주요 노출 변수를 요약한 것입니다. 연구 참가자의 약 4분의 1은 처리된 그물 아래에서 잠을 자지 않은 것으로 보고되었고, 또 다른 4분의 1은 조기 방문 시 처리된 그물 아래에서 잠을 잤다고 보고했으며, 나머지 절반은 전부는 아니지만 일부 아래에서 잤습니다. 항상 모기장 밑에서 잠을 잤던 아이들의 비율은 1998년 출생 아동의 21%에서 2000년 출생 아동의 31%로 증가했습니다.
표 S2는 1998년부터 2003년까지 네트워크 사용의 전반적인 추세에 대한 자세한 내용을 제공합니다. 1998년에는 어린이의 34%가 처리된 모기장 밑에서 잠을 잤다고 보고되었지만 2003년에는 그 수가 77%로 증가했습니다. 그림 S3은 다음을 보여줍니다. 그림 S4는 1998년 Iragua 마을에서 그물을 치료한 가구가 25% 미만인 반면 Igota, Kivukoni 및 Lupiro 마을에서는 가구의 50% 이상이 같은 해에 처리된 그물.
조정되지 않은 Kaplan-Meier 생존 곡선이 표시됩니다. 패널 A와 C는 방문 횟수의 절반 이상 동안 처리된 그물을 사용한다고 보고한 어린이의 (조정되지 않은) 생존 궤적을 덜 자주 사용하는 어린이와 비교합니다. 패널 B와 D는 전혀 조정하지 않은 어린이를 비교합니다. 항상 처리된 그물 아래에서 잔다고 보고한 사람들(샘플의 25%)과 함께 처리된 그물 아래에서 잔다고 보고했습니다(샘플의 23%).조정됨) 추적. 삽입된 그림은 확대된 y축에 동일한 데이터를 표시합니다.
그림 2 전체 기간에 대한 생존 추정치(그림 2A 및 2B)와 5세까지의 생존을 조건으로 하는 생존 곡선(그림 2C 및 2D)을 포함하여 처리된 그물의 초기 사용을 기반으로 성인기에 대한 참가자의 생존 궤적 비교.A 총 604명의 사망자가 연구 기간 동안 기록되었습니다.485명(80%)이 생후 첫 5년 동안 발생했습니다. 사망 위험은 생후 첫 해에 정점을 찍고 5세까지 급격히 감소한 후 상대적으로 낮게 유지되었지만 15세 경에 약간 증가했습니다(그림 S6).90- 지속적으로 처리된 그물을 사용한 참가자의 1%가 성인이 될 때까지 생존했습니다.초기에 처리된 모기장을 사용하지 않은 아동의 80%만이 해당 사례였습니다(표 2 및 그림 2B). , ~0.63) 및 5세 이상의 어린이(상관 계수, ~0.51)(그림 S5).).
처리된 그물의 조기 사용이 10%포인트 증가할 때마다 사망 위험이 10% 낮아졌습니다(위험비, 0.90; 95% CI, 0.86~0.93). 마을 고정 효과로(표 3). 이전 방문에서 처리된 그물을 사용한 어린이는 방문의 절반 미만에서 처리된 그물을 사용한 어린이에 비해 사망 위험이 43% 더 낮았습니다(위험비, 0.57; 95% CI, 0.45~0.72) 마찬가지로 항상 처리된 그물 밑에서 잠을 잔 아이들은 그물 밑에서 절대 자지 않은 아이들보다 사망 위험이 46% 더 낮았습니다(위험비, 0.54; 95% CI, 0.39~0.74). 처리된 침대 순 소유가 10% 포인트 증가하면 사망 위험이 9% 낮아졌습니다(위험 비율, 0.91; 95% CI, 0.82~1.01).
조기 방문의 절반 이상 동안 처리된 그물의 사용은 5세에서 성인까지의 사망에 대한 위험 비율 0.93(95% CI, 0.58~1.49)과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다(표 3). 1998년부터 2003년까지의 기간, 연령, 간병인 교육, 가계 소득 및 재산, 출생 연도 및 출생 마을을 조정했습니다(표 S3).
표 S4는 두 개의 이진 노출 변수에 대한 대리 성향 점수 및 정확한 일치 추정치를 보여 주며 결과는 표 3의 결과와 거의 동일합니다. 표 S5는 조기 방문 횟수로 계층화된 생존의 차이를 보여줍니다. 조기 방문, 추정된 보호 효과는 방문이 적은 어린이보다 방문이 많은 어린이에서 더 큰 것으로 보입니다. 표 S6은 전체 사례 분석의 결과를 보여줍니다.이 결과는 우리의 주요 분석 결과와 거의 동일하며 마을 수준 추정치의 정확도가 약간 더 높습니다.
처리된 망이 5세 미만 어린이의 생존율을 향상시킬 수 있다는 강력한 증거가 있지만, 특히 전염률이 높은 지역에서 장기적인 영향에 대한 연구는 거의 남아 있지 않습니다.20 우리의 결과는 어린이들이 이러한 결과는 광범위한 실증적 규범에 걸쳐 견고하며 이론적으로 지연된 기능적 면역 발달로 인한 후기 아동기 또는 청소년기의 사망률 증가에 대한 우려가 근거가 없음을 시사합니다. 우리의 연구가 면역 기능을 직접 측정하지는 않았지만 말라리아 풍토병 지역에서 성인으로 생존하는 것 자체가 기능적 면역을 반영한다고 주장할 수 있습니다.
우리 연구의 강점은 6500명 이상의 어린이를 포함하는 표본 크기를 포함합니다.평균 16년인 후속 조치 시간;예상외로 낮은 추적 손실률(11%);분석 전반에 걸친 결과의 일관성. 높은 추적 조사율은 휴대전화의 광범위한 사용, 연구 지역의 농촌 지역 사회의 응집력, 깊고 긍정적인 사회적 관계와 같은 요인의 비정상적인 조합 때문일 수 있습니다. 연구원과 지역 주민 간의 관계가 발전했습니다. HDSS를 통한 커뮤니티.
2003년부터 2019년까지 개별 후속 조치가 없다는 점을 포함하여 우리 연구에는 특정한 한계가 있습니다.첫 번째 연구 방문 전에 사망한 아동에 대한 정보가 없으며, 이는 코호트 생존율이 같은 기간의 모든 출생을 완전히 대표하지 못한다는 것을 의미합니다.우리 모델이 많은 수의 공변량을 포함하더라도 잔류 교란을 배제할 수 없습니다. 이러한 한계를 고려할 때 모기장의 장기간 지속적인 사용이 미치는 영향과 공중 보건의 중요성에 대한 추가 연구가 필요하다고 제안합니다. 특히 살충제 저항성에 대한 현재의 우려를 감안할 때 처리되지 않은 모기장.
유아기 말라리아 통제와 관련된 이 장기 생존 연구는 적당한 지역 사회 적용 범위에서 살충제 처리된 모기장의 생존 이점이 상당하고 성인기까지 지속됨을 보여줍니다.
Eckenstein-Geigy 교수의 2019년 후속 조치 동안 데이터 수집 및 1997년부터 2003년까지 스위스 개발 협력청 및 스위스 국립 과학 재단의 지원.
저자가 제공한 공개 양식은 NEJM.org에서 이 기사의 전체 텍스트와 함께 사용할 수 있습니다.
저자가 제공한 데이터 공유 진술은 NEJM.org에서 이 기사의 전체 텍스트와 함께 사용할 수 있습니다.
스위스 열대 및 공중 보건 연구소 및 바젤 대학교, 스위스 바젤(GF, CL);Ifakara 건강 연구소, 탄자니아 다르에스살람(SM, SA, RK, HM, FO);Columbia University, New York Mailman School of Public Health(SPK);및 런던 위생 및 열대 의학 학교(JS).
Fink 박사는 [email protected] 또는 Swiss Institute for Tropical and Public Health(Kreuzstrasse 2, 4123 Allschwil, Switzerland)로 연락할 수 있습니다.
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게시 시간: 2022년 4월 27일