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È stato ipotizzato che in contesti ad alta trasmissione, il controllo della malaria nella prima infanzia (<5 anni) possa ritardare l'acquisizione dell'immunità funzionale e spostare la mortalità infantile dal più giovane all'età avanzata.
Abbiamo utilizzato i dati di uno studio prospettico di coorte di 22 anni nelle zone rurali della Tanzania meridionale per stimare l'associazione tra l'uso precoce delle reti trattate e la sopravvivenza fino all'età adulta. Tutti i bambini nati nell'area di studio tra il 1 gennaio 1998 e il 30 agosto 2000 sono stati invitati a partecipare a lo studio longitudinale dal 1998 al 2003. I risultati di sopravvivenza degli adulti sono stati convalidati nel 2019 dalla sensibilizzazione della comunità e dalle telefonate sui cellulari. Abbiamo utilizzato i modelli di rischio proporzionale di Cox per stimare l'associazione tra l'uso nella prima infanzia di reti trattate e la sopravvivenza in età adulta, aggiustata per potenziali fattori di confusione.
Sono stati arruolati in totale 6706 bambini. Nel 2019, abbiamo verificato le informazioni sullo stato vitale di 5983 partecipanti (89%). Secondo i rapporti delle prime visite di sensibilizzazione della comunità, circa un quarto dei bambini non ha mai dormito sotto una rete trattata, la metà ha dormito sotto una rete trattata rete a un certo punto, e il quarto rimanente dormiva sempre sotto una rete trattata.Sonno sotto trattamentozanzariereL'hazard ratio riportato per il decesso è stato di 0,57 (intervallo di confidenza al 95% [CI], da 0,45 a 0,72).
In questo studio a lungo termine sul controllo precoce della malaria in contesti ad alta trasmissione, i benefici di sopravvivenza dell'uso precoce delle reti trattate persistevano nell'età adulta. (Finanziato dalla cattedra Eckenstein-Geigy e altri).
La malaria rimane la principale causa di malattia e morte a livello globale.1 Dei 409.000 decessi per malaria nel 2019, oltre il 90% si è verificato nell'Africa subsahariana e due terzi dei decessi si sono verificati in bambini di età inferiore ai cinque anni.1 Insetticida- le zanzariere trattate sono state la spina dorsale del controllo della malaria sin dalla Dichiarazione di Abuja del 2000 2 . Una serie di studi randomizzati a grappolo condotti negli anni '90 ha mostrato che le zanzariere trattate avevano un sostanziale vantaggio in termini di sopravvivenza per i bambini sotto i 5 anni di età. distribuzione su scala, 2019.1 Il 46% delle popolazioni a rischio di malaria nell'Africa subsahariana dorme in zanzariere trattate
Poiché negli anni '90 è emersa la prova del vantaggio di sopravvivenza delle reti trattate per i bambini piccoli, si ipotizza che gli effetti a lungo termine delle reti trattate sulla sopravvivenza in contesti ad alta trasmissione saranno inferiori agli effetti a breve termine e potrebbero anche essere negativo, a causa del guadagno netto dell'acquisizione dell'immunità funzionale.ritardi correlati.4-9 Tuttavia, le prove pubblicate su questo problema sono limitate a tre studi condotti in Burkina Faso, Ghana,11 con un follow-up non superiore a 7,5 anni e in Kenya.12 Nessuna di queste pubblicazioni ha mostrato evidenza di un cambiamento nella mortalità dalla giovane alla vecchiaia a seguito del controllo della malaria nella prima infanzia. Qui riportiamo i dati di uno studio prospettico di coorte di 22 anni nelle zone rurali della Tanzania meridionale per stimare l'associazione tra l'uso nella prima infanzia di zanzariere trattate e la sopravvivenza in età adulta.
In questo studio prospettico di coorte, abbiamo seguito i bambini dalla prima infanzia fino all'età adulta. Lo studio è stato approvato dai pertinenti comitati di revisione etica in Tanzania, Svizzera e Regno Unito. I genitori o tutori di bambini piccoli hanno dato il consenso verbale ai dati raccolti tra il 1998 e il 2003 .Nel 2019, abbiamo ottenuto il consenso scritto dai partecipanti intervistati di persona e il consenso verbale dai partecipanti intervistati telefonicamente. Il primo e l'ultimo autore garantiscono la completezza e l'accuratezza dei dati.
Questo studio è stato condotto presso l'Ifakara Rural Health and Demographic Surveillance Site (HDSS) nelle regioni di Kilombero e Ulanga in Tanzania.13 L'area di studio era inizialmente costituita da 18 villaggi, successivamente suddivisi in 25 (Fig. S1 nell'Appendice Supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo su NEJM.org). Tutti i bambini nati da residenti HDSS tra il 1 gennaio 1998 e il 30 agosto 2000 hanno partecipato allo studio di coorte longitudinale durante le visite domiciliari ogni 4 mesi tra maggio 1998 e aprile 2003. Dal 1998 al 2003, i partecipanti hanno ricevuto visite HDSS ogni 4 mesi (Fig. S2). Dal 2004 al 2015, lo stato di sopravvivenza dei partecipanti noti per vivere nell'area è stato registrato nelle visite HDSS di routine. Nel 2019, abbiamo condotto sondaggi di follow-up attraverso la sensibilizzazione della comunità e i telefoni cellulari, verificando lo stato di sopravvivenza di tutti i partecipanti, indipendentemente dal luogo di residenza e dai registri HDSS. Il sondaggio si basa sulle informazioni sulla famiglia fornite al momento dell'iscrizione. Abbiamo creato un elenco di ricerca per ogni HDvillaggio delle SS, riportando il nome e il cognome di tutti gli ex membri della famiglia di ciascun partecipante, insieme alla data di nascita e al capo della comunità responsabile della famiglia al momento della registrazione. Negli incontri con i leader della comunità locale, l'elenco è stato rivisto e altri membri della comunità sono stati identificati per aiutare a rintracciare.
Con il sostegno dell'Agenzia Svizzera per lo Sviluppo e la Cooperazione e del Governo della Repubblica Unita di Tanzania, nel 1995 è stato avviato nell'area di studio un programma di ricerca sulle zanzariere trattate.14 Nel 1997 è stato avviato un programma di marketing sociale volto a distribuire, promuovere e recuperando parte del costo delle zanzariere, introdusse il trattamento delle zanzariere.15 Uno studio caso-controllo nidificato mostrò che le zanzariere trattate erano associate a un aumento del 27% della sopravvivenza nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni (95% intervallo di confidenza [CI], da 3 a 45).15
L'esito primario era la sopravvivenza verificata durante le visite domiciliari. Per i partecipanti deceduti, l'età e l'anno del decesso sono stati ottenuti dai genitori o da altri membri della famiglia. La principale variabile di esposizione era l'uso di zanzariere tra la nascita e i 5 anni di età ("net utilizzo nei primi anni”). Abbiamo analizzato la disponibilità della rete a livello di utilizzo individuale e di comunità. Per l'uso personale delle zanzariere, durante ogni visita domiciliare tra il 1998 e il 2003, alla madre o all'assistente del bambino è stato chiesto se la madre o l'assistente del bambino avesse dormito sotto la rete la notte precedente e, in caso affermativo, se e quando la rete era insetticida Manipolazione o lavaggio. Abbiamo riassunto l'esposizione di ogni bambino all'inizio dell'anno alle reti trattate come percentuale di visite in cui è stato riferito che i bambini dormivano sotto le reti trattate .Per la proprietà della rete di trattamento a livello di villaggio, abbiamo combinato tutti i registri delle famiglie raccolti dal 1998 al 2003 per calcolare la proporzione di famiglie in ogni villaggio che possedevano almeno una rete di trattamento per annoorecchio.
I dati sulla parassitemia della malaria sono stati raccolti nel 2000 come parte di un programma di sorveglianza completo per la terapia di combinazione antimalarica. Il 16 maggio, in un campione rappresentativo di famiglie HDSS, la parassitemia è stata misurata mediante microscopia a film spesso in tutti i membri della famiglia di età pari o superiore a 6 mesi fino a luglio 2000 , 2001, 2002, 2004, 2005 Anno e 2006.16
Per massimizzare la qualità dei dati e la completezza del follow-up nel 2019, abbiamo reclutato e formato un team di intervistatori esperti che avevano già una vasta conoscenza locale. L'imputazione multipla utilizzando equazioni a catena è stata utilizzata per tenere conto dei dati di covariata mancanti nel nostro risultato primario. Tutte le variabili elencate nella Tabella 1 sono state utilizzate come predittori per queste imputazioni. È stato eseguito un ulteriore studio di caso completo per garantire che i risultati non fossero sensibili all'imputazione metodo scelto.
Le statistiche descrittive iniziali includevano visite di follow-up medie e mortalità per sesso, anno di nascita, istruzione del caregiver e categoria di reddito familiare. La mortalità è stimata come decessi per 1000 anni-persona.
Forniamo dati su come la copertura di rete è cambiata nel tempo. Per illustrare la relazione tra la proprietà delle famiglie a livello di villaggio di zanzariere trattate e la trasmissione locale della malaria, abbiamo creato un grafico a dispersione della copertura di zanzariere trattate a livello di villaggio e la prevalenza di malattie parassitarie a livello di villaggio nel 2000.
Per stimare l'associazione tra uso della rete e sopravvivenza a lungo termine, abbiamo prima stimato curve di sopravvivenza Kaplan-Meier standard non aggiustate confrontando i bambini che hanno riferito di aver dormito sotto la rete trattata durante almeno il 50% delle prime visite con questi risultati di sopravvivenza. Secondo quanto riferito, i bambini hanno dormito sotto la rete trattata. zanzariere in meno del 50% delle prime visite. Il limite del 50% è stato scelto per corrispondere alla semplice definizione "la maggior parte delle volte". Per garantire che i risultati non fossero influenzati da questo troncamento arbitrario, abbiamo anche stimato lo standard Kaplan-Meier curve di sopravvivenza che confrontano i bambini che hanno sempre riferito di dormire sotto la rete trattata con quelli che non hanno mai riferito di dormire sotto la rete trattata Risultati di sopravvivenza dei bambini sotto la rete.Abbiamo stimato le curve di Kaplan-Meier non aggiustate per questi contrasti dopo l'intero periodo (da 0 a 20 anni) e la prima infanzia (da 5 a 20 anni). Tutte le analisi di sopravvivenza sono state limitate al tempo tra la prima intervista del sondaggio e l'ultima intervista del sondaggio, che ha provocato il troncamento a sinistra e la censura a destra.
Abbiamo utilizzato i modelli di rischi proporzionali di Cox per stimare tre principali contrasti di interesse, condizionati a confondenti osservabili: in primo luogo, l'associazione tra la sopravvivenza e la percentuale di visite in cui i bambini hanno dormito sotto reti trattate;in secondo luogo, le differenze di sopravvivenza tra i bambini che hanno utilizzato le reti trattate in più della metà delle loro visite e quelli che hanno utilizzato le reti trattate in meno della metà delle loro visite;in terzo luogo, le differenze di sopravvivenza tra i bambini hanno sempre riferito di aver dormito durante le prime visite Sotto zanzariere trattate, i bambini non hanno mai riferito di aver dormito sotto zanzariere trattate durante queste visite. Per la prima associazione, la percentuale di visita è analizzata come un termine lineare. è stata eseguita per confermare l'adeguatezza di questa ipotesi di linearità. L'analisi residua di Schoenfeld17 è stata utilizzata per testare l'ipotesi dei rischi proporzionali. categoria di istruzione, sesso del bambino ed età del bambino. Nato. Tutti i modelli multivariati includevano anche 25 intercettazioni specifiche del villaggio, che ci hanno permesso di escludere differenze sistematiche in fattori non osservati a livello di villaggio come potenziali fattori confondenti. Per garantire la solidità dei risultati presentati rispetto al modello empirico scelto, abbiamo anche stimato due binari contrast utilizzando kernel, calibri e algoritmi di corrispondenza esatta.
Dato che l'uso precoce delle reti trattate potrebbe essere spiegato da caratteristiche non osservate della famiglia o del caregiver come la conoscenza della salute o la capacità di un individuo di accedere ai servizi medici, abbiamo anche stimato un modello a livello di villaggio come quarto contrasto. Per questo confronto, abbiamo utilizzato il villaggio- livello medio di proprietà familiare delle reti trattate (input come termine lineare) nei primi 3 anni in cui i bambini sono stati osservati come la nostra variabile di esposizione primaria. L'esposizione a livello di villaggio ha il vantaggio di essere meno dipendente dalle covariate a livello individuale o familiare e dovrebbe quindi essere meno influenzato dal confondimento. Concettualmente, l'aumento della copertura a livello di villaggio dovrebbe avere un effetto protettivo maggiore rispetto all'aumento della copertura individuale a causa dei maggiori effetti sulle popolazioni di zanzare e sulla trasmissione della malaria.18
Per tenere conto del trattamento netto a livello di villaggio e più in generale delle correlazioni a livello di villaggio, gli errori standard sono stati calcolati utilizzando lo stimatore della varianza robusto per cluster di Huber. I risultati sono riportati come stime puntuali con intervalli di confidenza del 95%. Le ampiezze degli intervalli di confidenza non sono aggiustato per la molteplicità, quindi gli intervalli non dovrebbero essere usati per dedurre associazioni stabilite. La nostra analisi primaria non era prespecificata;pertanto, non sono stati riportati valori P. L'analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software Stata SE (StataCorp) versione 16.0.19
Da maggio 1998 ad aprile 2003, un totale di 6706 partecipanti nati tra il 1 gennaio 1998 e il 30 agosto 2000 sono stati inclusi nella coorte (Figura 1). L'età di iscrizione variava da 3 a 47 mesi, con una media di 12 mesi. Nel maggio 1998 e nell'aprile 2003 sono deceduti 424 partecipanti. Nel 2019, abbiamo verificato lo stato vitale di 5.983 partecipanti (89% dell'iscrizione). Un totale di 180 partecipanti è morto tra maggio 2003 e dicembre 2019, con un tasso di mortalità grezzo complessivo di 6,3 decessi per 1000 anni-persona.
Come mostrato nella Tabella 1, il campione era bilanciato per genere;in media, i bambini sono stati arruolati poco prima di compiere un anno e seguiti per 16 anni. La maggior parte degli operatori sanitari ha completato l'istruzione primaria e la maggior parte delle famiglie ha accesso all'acqua del rubinetto o del pozzo. La tabella S1 fornisce maggiori informazioni sulla rappresentatività del campione di studio. il numero osservato di decessi per 1000 anni-persona era più basso tra i bambini con caregiver altamente istruiti (4,4 per 1000 anni-persona) e più alto tra i bambini che si trovavano a più di 3 ore di distanza da una struttura medica (9,2 per 1000 anni-persona) e tra famiglie prive di informazioni sull'istruzione (8,4 per 1.000 persone-anno) o sul reddito (19,5 per 1.000 persone-anno).
La Tabella 2 riassume le principali variabili di esposizione. Secondo quanto riferito, circa un quarto dei partecipanti allo studio non ha mai dormito sotto una rete trattata, un altro quarto ha riferito di aver dormito sotto una rete trattata ad ogni visita anticipata e la restante metà ha dormito sotto alcuni, ma non tutti, ha riferito di aver dormito sotto una rete trattata zanzariere al momento della visita. La percentuale di bambini che dormono sempre sotto zanzariere trattate è aumentata dal 21% dei bambini nati nel 1998 al 31% dei bambini nati nel 2000.
La tabella S2 fornisce maggiori dettagli sulle tendenze generali nell'utilizzo della rete dal 1998 al 2003. Anche se è stato riferito che il 34% dei bambini dormiva sotto zanzariere trattate la notte prima nel 1998, nel 2003 tale numero era salito al 77%. La figura S3 mostra il frequenza netta di utilizzo trattata all'inizio della vita. La figura S4 mostra l'elevata variabilità della proprietà, con meno del 25% delle famiglie che ha trattato le reti nel villaggio di Iragua nel 1998, mentre nei villaggi di Igota, Kivukoni e Lupiro, oltre il 50% delle famiglie aveva reti trattate nello stesso anno.
Vengono mostrate le curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier non aggiustate. I pannelli A e C confrontano le traiettorie di sopravvivenza (non aggiustate) dei bambini che hanno riferito di aver usato le reti trattate per almeno la metà del numero di visite rispetto a quelli che le hanno usate meno frequentemente. I pannelli B e D confrontano i bambini che non hanno mai ha riferito di dormire sotto reti trattate (23% del campione) con chi ha sempre riferito di dormire sotto reti trattate (25% del campione).traccia modificata). Il riquadro mostra gli stessi dati su un asse y ingrandito.
Figura 2 Confronto delle traiettorie di sopravvivenza dei partecipanti all'età adulta sulla base dell'uso precoce delle reti trattate, comprese le stime di sopravvivenza per l'intero periodo (figure 2A e 2B) e le curve di sopravvivenza condizionate alla sopravvivenza fino a 5 anni di età (figure 2C e 2D). durante il periodo di studio sono stati registrati un totale di 604 decessi;485 (80%) si sono verificati nei primi 5 anni di vita. Il rischio di mortalità ha raggiunto il picco nel primo anno di vita, è diminuito rapidamente fino all'età di 5 anni, quindi è rimasto relativamente basso, ma è aumentato leggermente intorno ai 15 anni (Fig. S6). l'uno per cento dei partecipanti che hanno utilizzato costantemente reti trattate è sopravvissuto fino all'età adulta;questo è stato anche il caso solo dell'80% dei bambini che non hanno utilizzato le zanzariere trattate nella fase iniziale (Tabella 2 e Figura 2B). , ~ 0,63) e bambini di età pari o superiore a 5 anni (coefficiente di correlazione, ~ 0,51) (Fig. S5).).
Ogni aumento di 10 punti percentuali nell'uso precoce delle zanzariere trattate era associato a un rischio di morte inferiore del 10% (hazard ratio, 0,90; 95% CI, da 0,86 a 0,93), a condizione che anche l'insieme completo di caregiver e covariate familiari fosse come gli effetti fissi del villaggio (Tabella 3). I bambini che hanno utilizzato le reti trattate nelle visite precedenti avevano un rischio di morte inferiore del 43% rispetto ai bambini che hanno utilizzato le reti trattate in meno della metà delle loro visite (hazard ratio, 0,57; 95% CI, 0,45 a 0,72). Allo stesso modo, i bambini che dormivano sempre sotto le reti trattate avevano un rischio di morte inferiore del 46% rispetto ai bambini che non dormivano mai sotto le reti (hazard ratio, 0,54; 95% CI, da 0,39 a 0,74). A livello di villaggio, un L'aumento di 10 punti percentuali della proprietà netta del letto trattato è stato associato a un rischio di morte inferiore del 9% (hazard ratio, 0,91; 95% CI, da 0,82 a 1,01).
È stato riportato che l'uso di zanzariere trattate durante almeno la metà delle visite nella prima infanzia era associato a un rapporto di rischio di 0,93 (IC 95%, da 0,58 a 1,49) per la morte dall'età di 5 anni all'età adulta (Tabella 3). periodo dal 1998 al 2003, quando abbiamo corretto per età, istruzione del caregiver, reddito familiare e ricchezza, anno di nascita e villaggio di nascita (Tabella S3).
La tabella S4 mostra i punteggi di propensione surrogati e le stime di corrispondenza esatta per le nostre due variabili binarie di esposizione, e i risultati sono quasi identici a quelli della tabella 3. La tabella S5 mostra le differenze di sopravvivenza stratificate per numero di visite precoci. Nonostante relativamente poche osservazioni per almeno quattro visite precoci, l'effetto protettivo stimato sembra essere maggiore nei bambini con più visite che nei bambini con meno visite. La tabella S6 mostra i risultati dell'analisi completa del caso;questi risultati sono quasi identici a quelli della nostra analisi principale, con una precisione leggermente superiore per le stime a livello di villaggio.
Sebbene ci siano prove evidenti che le zanzariere trattate possano migliorare la sopravvivenza nei bambini sotto i 5 anni di età, gli studi sugli effetti a lungo termine rimangono scarsi, specialmente nelle aree con tassi di trasmissione elevati.20 I nostri risultati suggeriscono che i bambini traggono significativi benefici a lungo termine dall'uso reti trattate. Questi risultati sono robusti rispetto ad ampie norme empiriche e suggeriscono che le preoccupazioni sull'aumento della mortalità nella tarda infanzia o nell'adolescenza, che potrebbe teoricamente essere dovuto a un ritardato sviluppo immunitario funzionale, sono infondate. Sebbene il nostro studio non abbia misurato direttamente la funzione immunitaria, può Si può sostenere che la sopravvivenza fino all'età adulta nelle aree endemiche della malaria sia essa stessa un riflesso dell'immunità funzionale.
I punti di forza del nostro studio includono la dimensione del campione, che comprendeva più di 6500 bambini;il tempo di follow-up, che era in media di 16 anni;il tasso di perdita inaspettatamente basso al follow-up (11%);e la coerenza dei risultati tra le analisi. L'alto tasso di follow-up può essere dovuto a una combinazione insolita di fattori, come l'uso diffuso dei telefoni cellulari, la coesione della comunità rurale nell'area di studio e il profondo e positivo rapporto sociale legami sviluppati tra ricercatori e popolazione locale. Comunità tramite HDSS.
Ci sono alcune limitazioni del nostro studio, inclusa la mancanza di follow-up individuale dal 2003 al 2019;nessuna informazione sui bambini deceduti prima della prima visita di studio, il che significa che i tassi di sopravvivenza di coorte non sono pienamente rappresentativi di tutte le nascite nello stesso periodo;e analisi osservazionale. Anche se il nostro modello contiene un gran numero di covariate, non è possibile escludere confondimenti residui. Date queste limitazioni, suggeriamo che siano necessarie ulteriori ricerche sull'impatto dell'uso continuato a lungo termine delle zanzariere e sull'importanza per la salute pubblica di zanzariere non trattate, soprattutto date le attuali preoccupazioni sulla resistenza agli insetticidi.
Questo studio di sopravvivenza a lungo termine relativo al controllo della malaria nella prima infanzia mostra che con una copertura moderata della comunità, i benefici di sopravvivenza delle zanzariere trattate con insetticida sono sostanziali e persistono nell'età adulta.
Raccolta dati durante il follow-up del 2019 da parte del Prof. Eckenstein-Geigy e supporto dal 1997 al 2003 da parte della Direzione dello sviluppo e della cooperazione svizzera e del Fondo nazionale svizzero per la ricerca scientifica.
Il modulo di divulgazione fornito dagli autori è disponibile con il testo completo di questo articolo su NEJM.org.
La dichiarazione di condivisione dei dati fornita dagli autori è disponibile con il testo completo di questo articolo su NEJM.org.
Da Swiss Tropical and Public Health Institute e Università di Basilea, Basilea, Svizzera (GF, CL);Ifakara Health Institute, Dar es Salaam, Tanzania (SM, SA, RK, HM, FO);Columbia University, New York Mailman School of Public Health (SPK);e la London School of Hygiene and Tropical Medicine (JS).
Il Dr. Fink può essere contattato all'indirizzo [email protected] o all'Istituto Svizzero per la Salute Tropicale e Pubblica (Kreuzstrasse 2, 4123 Allschwil, Svizzera).
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