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Se ha especulado que en entornos de alta transmisión, el control de la malaria en la primera infancia (<5 años) puede retrasar la adquisición de inmunidad funcional y cambiar la mortalidad infantil de más jóvenes a mayores.
Usamos datos de un estudio de cohorte prospectivo de 22 años en el sur rural de Tanzania para estimar la asociación entre el uso temprano de mosquiteros tratados y la supervivencia hasta la edad adulta. Todos los niños nacidos en el área de estudio entre el 1 de enero de 1998 y el 30 de agosto de 2000 fueron invitados a participar en el estudio longitudinal de 1998 a 2003. Los resultados de supervivencia de los adultos se validaron en 2019 mediante la divulgación comunitaria y las llamadas de teléfonos móviles. Usamos modelos de riesgos proporcionales de Cox para estimar la asociación entre el uso de mosquiteros tratados en la primera infancia y la supervivencia en la edad adulta, ajustada por posibles factores de confusión.
Se inscribieron un total de 6706 niños. En 2019, verificamos la información del estado vital de 5983 participantes (89%). Según los informes de las primeras visitas de extensión comunitaria, alrededor de una cuarta parte de los niños nunca dormía bajo un mosquitero tratado, la mitad dormía bajo un mosquitero tratado. red en algún momento, y el cuarto restante siempre dormía bajo una red tratada.Dormir bajo tratamientoredes de mosquitosEl cociente de riesgos instantáneos informado para la muerte fue 0,57 (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,45 a 0,72).
En este estudio a largo plazo del control temprano de la malaria en entornos de alta transmisión, los beneficios de supervivencia del uso temprano de mosquiteros tratados persistieron hasta la edad adulta. (Financiado por la Cátedra Eckenstein-Geigy y otros).
La malaria sigue siendo la principal causa de enfermedad y muerte en todo el mundo.1 De las 409 000 muertes por malaria en 2019, más del 90 % ocurrieron en África subsahariana, y dos tercios de las muertes ocurrieron en niños menores de cinco años.1 Insecticida- Los mosquiteros tratados han sido la columna vertebral del control de la malaria desde la Declaración de Abuja de 2000. 2 distribución a escala, 2019.1 El 46 % de las poblaciones con riesgo de paludismo en África subsahariana duermen en mosquiteros tratados
A medida que surgieron pruebas en la década de 1990 del beneficio de supervivencia de los mosquiteros tratados para niños pequeños, se planteó la hipótesis de que los efectos a largo plazo de los mosquiteros tratados sobre la supervivencia en entornos de alta transmisión serán menores que los efectos a corto plazo, e incluso pueden ser mayores. negativo, debido a la ganancia neta de adquirir inmunidad funcional.retrasos relacionados.4-9 Sin embargo, la evidencia publicada sobre este tema se limita a tres estudios de Burkina Faso, Ghana,11 con un seguimiento de no más de 7,5 años y Kenia.12 Ninguna de estas publicaciones mostró evidencia de un cambio en la mortalidad de jóvenes a ancianos como resultado del control de la malaria en la primera infancia. Aquí, presentamos datos de un estudio de cohorte prospectivo de 22 años en zonas rurales del sur de Tanzania para estimar la asociación entre el uso de mosquiteros tratados en la primera infancia y la supervivencia en la edad adulta.
En este estudio de cohorte prospectivo, seguimos a niños desde la primera infancia hasta la edad adulta. El estudio fue aprobado por las juntas de revisión ética relevantes en Tanzania, Suiza y el Reino Unido. Los padres o tutores de niños pequeños dieron su consentimiento verbal a los datos recopilados entre 1998 y 2003. .En 2019, obtuvimos el consentimiento por escrito de los participantes entrevistados en persona y el consentimiento verbal de los participantes entrevistados por teléfono. El primer y último autor garantizan la integridad y exactitud de los datos.
Este estudio se llevó a cabo en el sitio de vigilancia demográfica y de salud rural de Ifakara (HDSS) en las regiones de Kilombero y Ulanga de Tanzania.13 El área de estudio constaba inicialmente de 18 aldeas, que luego se dividieron en 25 (Fig. S1 en el Apéndice complementario, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org). Todos los niños nacidos de residentes de HDSS entre el 1 de enero de 1998 y el 30 de agosto de 2000 participaron en el estudio de cohorte longitudinal durante visitas domiciliarias cada 4 meses entre mayo de 1998 y abril de 2003. De 1998 a 2003, los participantes recibieron visitas HDSS cada 4 meses (Fig. S2). De 2004 a 2015, el estado de supervivencia de los participantes que se sabe que viven en el área se registró en las visitas rutinarias de HDSS. En 2019, realizamos encuestas de seguimiento a través de extensión comunitaria y teléfonos celulares, verificando el estado de supervivencia de todos los participantes, independientemente del lugar de residencia y los registros de HDSS. La encuesta se basa en la información familiar proporcionada al momento de la inscripción. Creamos una lista de búsqueda para cada HDSSAldea SS, mostrando los nombres y apellidos de todos los familiares anteriores de cada participante, junto con la fecha de nacimiento y el líder comunitario responsable de la familia al momento del registro. En reuniones con los líderes comunitarios locales, la lista fue revisada y otros miembros de la comunidad fueron identificados para ayudar a rastrear.
Con el apoyo de la Agencia Suiza para el Desarrollo y la Cooperación y el Gobierno de la República Unida de Tanzania, en 1995 se estableció en el área de estudio un programa para realizar investigaciones sobre mosquiteros tratados.14 En 1997, se puso en marcha un programa de mercadeo social destinado a distribuir, promover y recuperando parte del costo de los mosquiteros, introdujo el tratamiento con mosquiteros.15 Un estudio anidado de casos y controles mostró que los mosquiteros tratados se asociaron con un aumento del 27% en la supervivencia en niños de 1 mes a 4 años (intervalo de confianza [IC] del 95%, 3 a 45).15
El resultado primario fue la supervivencia verificada durante las visitas domiciliarias. Para los participantes que fallecieron, la edad y el año de la muerte se obtuvieron de los padres u otros miembros de la familia. La principal variable de exposición fue el uso de mosquiteros entre el nacimiento y los 5 años de edad ("net uso en los primeros años”). Analizamos la disponibilidad de la red a nivel de uso individual y comunitario. Para el uso personal de mosquiteros, durante cada visita domiciliaria entre 1998 y 2003, se le preguntó a la madre o cuidador del niño si la madre o cuidador del niño había dormido debajo del mosquitero la noche anterior y, de ser así, si el mosquitero era insecticida y cuándo. Manipulación o lavado. Resumimos la exposición de cada niño a los mosquiteros tratados durante el primer año como el porcentaje de visitas en las que se informó que los niños dormían debajo de los mosquiteros tratados. .Para la propiedad de la red de tratamiento a nivel de aldea, combinamos todos los registros de hogares recopilados entre 1998 y 2003 para calcular la proporción de hogares en cada aldea que poseía al menos una red de tratamiento por yoreja.
Los datos sobre la parasitemia de la malaria se recopilaron en 2000 como parte de un programa integral de vigilancia para la terapia de combinación antipalúdica. El 16 de mayo, en una muestra representativa de familias HDSS, se midió la parasitemia mediante microscopía de película gruesa en todos los miembros de la familia de 6 meses o más hasta julio de 2000 , 2001, 2002, 2004, 2005 Año y 2006.16
Para maximizar la calidad de los datos y la integridad del seguimiento en 2019, reclutamos y capacitamos a un equipo de entrevistadores experimentados que ya tenían un amplio conocimiento local. Para algunas familias, la información sobre la educación de los cuidadores, los ingresos familiares y el tiempo hasta el centro médico no estaba disponible. Se utilizó la imputación múltiple mediante ecuaciones en cadena para tener en cuenta los datos de covariables faltantes en nuestro resultado primario. Todas las variables enumeradas en la Tabla 1 se utilizaron como predictores de estas imputaciones. Se realizó un estudio de caso completo adicional para garantizar que los resultados no fueran sensibles a la imputación. método elegido.
Las estadísticas descriptivas iniciales incluyeron el promedio de visitas de seguimiento y mortalidad por sexo, año de nacimiento, educación del cuidador y categoría de ingresos del hogar. La mortalidad se calcula como muertes por 1000 años-persona.
Proporcionamos datos sobre cómo ha cambiado la cobertura de la red a lo largo del tiempo. Para ilustrar la relación entre la propiedad de mosquiteros tratados a nivel de aldea y la transmisión local de la malaria, creamos un diagrama de dispersión de la cobertura de mosquiteros tratados a nivel de aldea y la prevalencia de enfermedades parasitarias a nivel de aldea. en 2000.
Para estimar la asociación entre el uso del mosquitero y la supervivencia a largo plazo, primero estimamos las curvas de supervivencia estándar de Kaplan-Meier no ajustadas que compararon a los niños que informaron dormir bajo el mosquitero tratado durante al menos el 50 % de las primeras visitas con esos resultados de supervivencia. mosquiteros en menos del 50 % de las primeras visitas. El punto de corte del 50 % se eligió para que coincidiera con la definición simple de "la mayor parte del tiempo". Curvas de supervivencia que comparan a los niños que siempre informaron dormir debajo del mosquitero tratado con aquellos que nunca informaron dormir debajo del mosquitero tratado Resultados de supervivencia de los niños debajo del mosquitero.Estimamos curvas de Kaplan-Meier no ajustadas para estos contrastes después de todo el período (0 a 20 años) y la primera infancia (5 a 20 años). Todos los análisis de supervivencia se limitaron al tiempo entre la primera entrevista de la encuesta y la última entrevista de la encuesta, que resultó en truncamiento por la izquierda y censura por la derecha.
Usamos modelos de riesgos proporcionales de Cox para estimar tres contrastes principales de interés, condicionados a factores de confusión observables: primero, la asociación entre la supervivencia y el porcentaje de visitas en las que los niños supuestamente durmieron bajo mosquiteros tratados;segundo, las diferencias en la supervivencia entre los niños que usaron mosquiteros tratados en más de la mitad de sus visitas y los que usaron mosquiteros tratados en menos de la mitad de sus visitas;tercero, las diferencias en la supervivencia entre los niños siempre reportaron dormir en sus primeras visitas Bajo mosquiteros tratados, los niños nunca reportaron dormir bajo mosquiteros tratados durante estas visitas. Para la primera asociación, el porcentaje de visitas se analiza como un término lineal. Un análisis residual martingala se realizó para confirmar la adecuación de esta suposición de linealidad. Se utilizó el análisis residual de Schoenfeld17 para probar la suposición de riesgos proporcionales. categoría de educación, sexo del niño y edad del niño nacido. Todos los modelos multivariados también incluyeron 25 intersecciones específicas de la aldea, lo que nos permitió excluir las diferencias sistemáticas en los factores no observados a nivel de la aldea como posibles factores de confusión. Para garantizar la solidez de los resultados presentados con respecto a al modelo empírico elegido, también estimamos dos cont binariosrasts utilizando núcleos, calibradores y algoritmos de coincidencia exacta.
Dado que el uso temprano de mosquiteros tratados podría explicarse por características no observadas del hogar o del cuidador, como el conocimiento de la salud o la capacidad de un individuo para acceder a los servicios médicos, también estimamos un modelo a nivel de aldea como cuarto contraste. nivel promedio de propiedad de los hogares de mosquiteros tratados (entrada como término lineal) en los primeros 3 años en los que se observó a los niños como nuestra principal variable de exposición. La exposición a nivel de aldea tiene la ventaja de depender menos de las covariables a nivel individual o familiar y por lo tanto, se verá menos afectado por la confusión. Conceptualmente, aumentar la cobertura a nivel de aldea debería tener un mayor efecto protector que aumentar la cobertura individual debido a los mayores efectos sobre las poblaciones de mosquitos y la transmisión de la malaria.18
Para tener en cuenta el tratamiento neto a nivel de aldea, así como las correlaciones a nivel de aldea de manera más general, se calcularon los errores estándar usando el estimador de varianza robusto de conglomerados de Huber. Los resultados se informan como estimaciones puntuales con intervalos de confianza del 95 %. ajustado por multiplicidad, por lo que los intervalos no deben usarse para inferir asociaciones establecidas. Nuestro análisis primario no fue preespecificado;por lo tanto, no se informaron valores de P. El análisis estadístico se realizó utilizando el software Stata SE (StataCorp) versión 16.0.19
Desde mayo de 1998 hasta abril de 2003, se incluyeron en la cohorte un total de 6706 participantes nacidos entre el 1 de enero de 1998 y el 30 de agosto de 2000 (Figura 1). Las edades de inscripción variaron de 3 a 47 meses, con una media de 12 meses. Mayo de 1998 y abril de 2003, fallecieron 424 participantes. En 2019, verificamos el estado vital de 5983 participantes (89 % de la inscripción). Un total de 180 participantes fallecieron entre mayo de 2003 y diciembre de 2019, lo que resultó en una tasa bruta de mortalidad general de 6,3 muertes por 1000 años-persona.
Como se muestra en la Tabla 1, la muestra fue balanceada por género;en promedio, los niños se inscribieron justo antes de cumplir un año y se les dio seguimiento durante 16 años. La mayoría de los cuidadores han completado la educación primaria y la mayoría de los hogares tienen acceso a agua corriente o de pozo. La Tabla S1 brinda más información sobre la representatividad de la muestra del estudio. El número observado de muertes por 1000 años-persona fue más bajo entre los niños con cuidadores altamente educados (4.4 por 1000 años-persona) y más alto entre los niños que estaban a más de 3 horas de distancia de un centro médico (9.2 por 1000 años-persona) y Entre hogares que carecen de información sobre educación (8,4 por 1.000 años-persona) o ingresos (19,5 por 1.000 años-persona).
La Tabla 2 resume las principales variables de exposición. Según los informes, aproximadamente una cuarta parte de los participantes del estudio nunca durmieron debajo de un mosquitero tratado, otra cuarta parte informó dormir debajo de un mosquitero tratado en cada visita temprana, y la mitad restante durmió debajo de algunos pero no todos Reportaron dormir debajo de un mosquitero tratado mosquiteros en el momento de la visita. La proporción de niños que siempre dormían bajo mosquiteros tratados aumentó del 21% de los niños nacidos en 1998 al 31% de los niños nacidos en 2000.
La Tabla S2 brinda más detalles sobre las tendencias generales en el uso de la red de 1998 a 2003. Aunque se informó que el 34 % de los niños durmieron bajo mosquiteros tratados la noche anterior en 1998, en 2003 esa cifra había aumentado al 77 %. La Figura S3 muestra la frecuencia de uso de mosquiteros tratados temprano en la vida. La Figura S4 muestra la alta variabilidad de la propiedad, con menos del 25% de los hogares que tenían mosquiteros tratados en el pueblo de Iragua en 1998, mientras que en los pueblos de Igota, Kivukoni y Lupiro, más del 50% de los hogares tenían mosquiteros tratados. redes tratadas en el mismo año.
Se muestran las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier no ajustadas. Los paneles A y C comparan las trayectorias de supervivencia (no ajustadas) de los niños que informaron usar mosquiteros tratados durante al menos la mitad del número de visitas con aquellos que los usaron con menos frecuencia. Los paneles B y D comparan a los niños que nunca reportaron dormir bajo mosquiteros tratados (23% de la muestra) con aquellos que siempre reportaron dormir bajo mosquiteros tratados (25% de la muestra).ajustado). El recuadro muestra los mismos datos en un eje y ampliado.
Figura 2 Comparación de las trayectorias de supervivencia de los participantes hasta la edad adulta según el uso temprano de mosquiteros tratados, incluidos los cálculos de supervivencia para todo el período (Figuras 2A y 2B) y las curvas de supervivencia condicionadas a la supervivencia hasta los 5 años de edad (Figuras 2C y 2D).A se registraron un total de 604 muertes durante el período de estudio;485 (80%) ocurrieron en los primeros 5 años de vida. El riesgo de mortalidad alcanzó su punto máximo en el primer año de vida, disminuyó rápidamente hasta los 5 años, luego se mantuvo relativamente bajo, pero aumentó ligeramente alrededor de los 15 años (Fig. S6). el uno por ciento de los participantes que usaron constantemente mosquiteros tratados sobrevivieron hasta la edad adulta;este también fue el caso de solo el 80 % de los niños que no usaron mosquiteros tratados desde el principio (Tabla 2 y Figura 2B). , ~0,63) y niños de 5 años o más (coeficiente de correlación, ~0,51) (Fig. S5).).
Cada aumento de 10 puntos porcentuales en el uso temprano de mosquiteros tratados se asoció con un 10 % menos de riesgo de muerte (cociente de riesgos instantáneos, 0,90; IC del 95 %, 0,86 a 0,93), siempre que el conjunto completo de cuidadores y las covariables del hogar también estuvieran como los efectos fijos del pueblo (Tabla 3). Los niños que usaron mosquiteros tratados en visitas anteriores tenían un riesgo de muerte 43 % menor en comparación con los niños que usaron mosquiteros tratados en menos de la mitad de sus visitas (razón de riesgo, 0,57; IC del 95 %, 0,45 a 0,72). Asimismo, los niños que siempre dormían bajo mosquiteros tratados tenían un 46 % menos de riesgo de muerte que los niños que nunca dormían bajo mosquiteros (tasa de riesgo, 0,54; IC del 95 %, 0,39 a 0,74). El aumento de 10 puntos porcentuales en la posesión de mosquiteros tratados se asoció con un riesgo de muerte un 9 % menor (índice de riesgo, 0,91; IC del 95 %, 0,82 a 1,01).
Se informó que el uso de mosquiteros tratados durante al menos la mitad de las visitas de los primeros años de vida se asoció con una razón de riesgo de 0,93 (IC del 95 %, 0,58 a 1,49) para la muerte desde los 5 años hasta la edad adulta (Tabla 3). período de 1998 a 2003, cuando ajustamos por edad, educación del cuidador, ingresos y riqueza del hogar, año de nacimiento y pueblo de nacimiento (Tabla S3).
La Tabla S4 muestra puntajes de propensión sustitutos y estimaciones de coincidencia exacta para nuestras dos variables de exposición binarias, y los resultados son casi idénticos a los de la Tabla 3. La Tabla S5 muestra diferencias en la supervivencia estratificada por número de visitas tempranas. primeras visitas, el efecto protector estimado parece ser mayor en los niños con más visitas que en los niños con menos visitas. La Tabla S6 muestra los resultados del análisis completo del caso;estos resultados son casi idénticos a los de nuestro análisis principal, con una precisión ligeramente mayor para las estimaciones a nivel de aldea.
Aunque hay pruebas sólidas de que los mosquiteros tratados pueden mejorar la supervivencia en niños menores de 5 años, los estudios sobre los efectos a largo plazo siguen siendo escasos, especialmente en áreas con altas tasas de transmisión.20 Nuestros resultados sugieren que los niños tienen beneficios significativos a largo plazo al usar mosquiteros tratados. Estos resultados son sólidos a través de normas empíricas amplias y sugieren que las preocupaciones sobre el aumento de la mortalidad en la niñez tardía o en la adolescencia, que en teoría podrían deberse a un retraso en el desarrollo inmunitario funcional, son infundadas. Aunque nuestro estudio no midió directamente la función inmunitaria, puede Se puede argumentar que la supervivencia hasta la edad adulta en áreas endémicas de malaria es en sí misma un reflejo de la inmunidad funcional.
Las fortalezas de nuestro estudio incluyen el tamaño de la muestra, que incluyó a más de 6500 niños;el tiempo de seguimiento, que fue una media de 16 años;la tasa inesperadamente baja de pérdidas durante el seguimiento (11 %);y la consistencia de los resultados entre los análisis. La alta tasa de seguimiento puede deberse a una combinación inusual de factores, como el uso generalizado de teléfonos móviles, la cohesión de la comunidad rural en el área de estudio y la profunda y positiva relación social. lazos desarrollados entre los investigadores y la población local. Comunidad a través de HDSS.
Existen ciertas limitaciones de nuestro estudio, incluida la falta de seguimiento individual desde 2003 hasta 2019;no hay información sobre los niños que murieron antes de la primera visita del estudio, lo que significa que las tasas de supervivencia de la cohorte no son completamente representativas de todos los nacimientos en el mismo período;y análisis observacional. Incluso si nuestro modelo contiene una gran cantidad de covariables, no se puede descartar la confusión residual. Dadas estas limitaciones, sugerimos que se necesita más investigación sobre el impacto del uso continuo a largo plazo de mosquiteros y la importancia de la salud pública. de mosquiteros sin tratar, especialmente dadas las preocupaciones actuales sobre la resistencia a los insecticidas.
Este estudio de supervivencia a largo plazo relacionado con el control de la malaria en la primera infancia muestra que con una cobertura comunitaria moderada, los beneficios de supervivencia de los mosquiteros tratados con insecticida son sustanciales y persisten hasta la edad adulta.
Recopilación de datos durante el seguimiento de 2019 por parte del Prof. Eckenstein-Geigy y apoyo de 1997 a 2003 por parte de la Agencia Suiza para el Desarrollo y la Cooperación y la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia.
El formulario de divulgación proporcionado por los autores está disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
La declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores está disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Del Instituto Suizo de Salud Tropical y Pública y la Universidad de Basilea, Basilea, Suiza (GF, CL);Instituto de Salud Ifakara, Dar es Salaam, Tanzania (SM, SA, RK, HM, FO);Universidad de Columbia, Escuela de Salud Pública Mailman de Nueva York (SPK);y la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres (JS).
Se puede contactar al Dr. Fink en [email protected] o en el Swiss Institute for Tropical and Public Health (Kreuzstrasse 2, 4123 Allschwil, Suiza).
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