nyheder

Forbered dig på at blive læge, opbyg din viden, led en sundhedsorganisation og fremme din karriere med NEJM Groups information og tjenester.
Det er blevet spekuleret i, at malariakontrol i den tidlige barndom (<5 år) i høje transmissionsindstillinger kan forsinke erhvervelsen af ​​funktionel immunitet og skifte børnedødelighed fra yngre til ældre.
Vi brugte data fra et 22-årigt prospektivt kohortestudie i det sydlige Tanzania til at estimere sammenhængen mellem tidlig brug af behandlede net og overlevelse til voksenalderen. Alle børn født i undersøgelsesområdet mellem 1. januar 1998 og 30. august 2000 blev inviteret til at deltage i den longitudinelle undersøgelse fra 1998 til 2003. Voksnes overlevelsesresultater blev valideret i 2019 ved opsøgende lokalsamfund og mobiltelefonopkald. Vi brugte Cox proportional hazards-modeller til at estimere sammenhængen mellem tidlig barndoms brug af behandlede net og overlevelse i voksenlivet, justeret for potentielle konfoundere.
I alt 6706 børn blev tilmeldt. I 2019 verificerede vi oplysninger om vital status for 5983 deltagere (89%).Ifølge rapporter fra tidlige opsøgende besøg i lokalsamfundet sov omkring en fjerdedel af børnene aldrig under et behandlet net, halvdelen sov under et behandlet net. net på et tidspunkt, og den resterende fjerdedel sov altid under et behandlet net.Sov under behandletmyggenet.Den rapporterede hazard ratio for død var 0,57 (95 % konfidensinterval [CI], 0,45 til 0,72).mindre end halvdelen af ​​besøgene.
I denne langsigtede undersøgelse af tidlig malariabekæmpelse i høj-transmissionsmiljøer vedblev overlevelsesfordelene ved tidlig brug af behandlede net i voksenalderen.(Finansieret af Eckenstein-Geigy Professorship og andre.)
Malaria er fortsat den største årsag til sygdom og død på verdensplan.1 Af de 409.000 malariadødsfald i 2019 forekom mere end 90 % i Afrika syd for Sahara, og to tredjedele af dødsfaldene skete hos børn under fem år.1 Insekticid- behandlede net har været rygraden i malariabekæmpelsen siden Abuja-erklæringen fra 2000 2. En række klynge-randomiserede forsøg udført i 1990'erne viste, at behandlede net havde en betydelig overlevelsesgevinst for børn under 5 år.3 Hovedsageligt på grund af stor- skalafordeling, 2019.1 46 % af malaria-risikopopulationer i Afrika syd for Sahara sover i behandlede myggenet
Da der i 1990'erne dukkede beviser for overlevelsesgevinsten ved behandlede net til små børn, antages det, at langsigtede virkninger af behandlede net på overlevelse i høj-transmissionsmiljøer vil være lavere end de kortsigtede virkninger og kan endda være negativ, på grund af nettogevinsten ved at erhverve funktionel immunitet.relaterede forsinkelser.4-9 Imidlertid er offentliggjorte beviser om dette spørgsmål begrænset til tre undersøgelser fra Burkina Faso, Ghana,11 med opfølgning på højst 7,5 år og Kenya.12 Ingen af ​​disse publikationer viste tegn på et skift i børn dødelighed fra ung til alderdom som følge af malariakontrol i tidlig barndom. Her rapporterer vi data fra et 22-årigt prospektivt kohortestudie i det sydlige Tanzania for at estimere sammenhængen mellem brug af behandlede myggenet i tidlig barndom og overlevelse i voksenlivet.
I denne prospektive kohorteundersøgelse fulgte vi børn fra spædbarnsalderen til voksenalderen. Undersøgelsen blev godkendt af de relevante etiske bedømmelsesnævn i Tanzania, Schweiz og Storbritannien. Forældre eller værger til små børn gav mundtligt samtykke til data indsamlet mellem 1998 og 2003 .I 2019 indhentede vi skriftligt samtykke fra deltagere, der blev interviewet personligt, og mundtligt samtykke fra deltagere, der blev interviewet telefonisk. Den første og sidste forfatter står inde for fuldstændigheden og nøjagtigheden af ​​dataene.
Denne undersøgelse blev udført på Ifakara Rural Health and Demographic Surveillance Site (HDSS) i Kilombero- og Ulanga-regionerne i Tanzania.13 Undersøgelsesområdet bestod oprindeligt af 18 landsbyer, som senere blev opdelt i 25 (fig. S1 i det supplerende appendiks, tilgængelig med den fulde tekst af denne artikel på NEJM.org). Alle børn født af HDSS-beboere mellem 1. januar 1998 og 30. august 2000 deltog i den longitudinelle kohorteundersøgelse under hjemmebesøg hver 4. måned mellem maj 1998 og april 2003. Fra 1998 til 2003 modtog deltagerne HDSS-besøg hver 4. måned (Fig. S2). Fra 2004 til 2015 blev overlevelsesstatus for deltagere, der vides at bo i området, registreret ved rutinemæssige HDSS-besøg. I 2019 gennemførte vi opfølgende undersøgelser gennem opsøgende lokalsamfund og mobiltelefoner, verifikation af overlevelsesstatus for alle deltagere, uafhængigt af bopæl og HDSS-registreringer. Undersøgelsen er baseret på familieoplysninger, der blev givet ved tilmeldingen. Vi oprettede en søgeliste for hver HDSS-landsby, der viser for- og efternavne på alle tidligere familiemedlemmer til hver deltager, sammen med fødselsdatoen og den samfundsleder, der er ansvarlig for familien på registreringstidspunktet. I møder med lokale samfundsledere blev listen gennemgået og andre fællesskabsmedlemmer blev identificeret for at hjælpe med at spore.
Med støtte fra det schweiziske agentur for udvikling og samarbejde og regeringen i Den Forenede Republik Tanzania blev der i 1995 etableret et program for forskning i behandlede myggenet i undersøgelsesområdet. og inddrivelse af en del af omkostningerne til net, indførte nettobehandling.15 Et indlejret case-kontrolstudie viste, at behandlede net var forbundet med en stigning på 27 % i overlevelse hos børn i alderen 1 måned til 4 år (95 % konfidensinterval [CI], 3 til 45).15
Det primære resultat var overlevelse verificeret under hjemmebesøg. For deltagere, der er døde, blev alder og dødsår indhentet fra forældre eller andre familiemedlemmer. Den primære eksponeringsvariabel var brugen af ​​myggenet mellem fødslen og 5 års alderen (“netto). brug i de tidlige år”). Vi analyserede netværkstilgængeligheden på individuelt brugs- og lokalsamfundsniveau. Til personlig brug af myggenet blev barnets mor eller omsorgsperson under hvert hjemmebesøg mellem 1998 og 2003 spurgt, om barnets mor eller omsorgsperson havde sovet under nettet den foregående nat, og i givet fald, hvis og hvornår nettet var insekticid- Håndtering eller vask. Vi opsummerede hvert barns tidlige års eksponering for behandlede net som procentdelen af ​​besøg, hvor børn blev rapporteret at sove under behandlede net .For ejerskab af behandlingsnetværk på landsbyniveau kombinerede vi alle husstandsregistre indsamlet fra 1998 til 2003 for at beregne andelen af ​​husstande i hver landsby, der ejede mindst ét ​​behandlingsnetværk pr.øre.
Data om malariaparasitæmi blev indsamlet i 2000 som en del af et omfattende overvågningsprogram for kombinationsterapi mod malaria. Den 16. maj blev parasitæmi i et repræsentativt udsnit af HDSS-familier målt ved tykfilmsmikroskopi i alle familiemedlemmer 6 måneder eller ældre til og med juli 2000 , 2001, 2002, 2004, 2005 År og 2006/16
For at maksimere datakvaliteten og fuldstændigheden af ​​opfølgningen i 2019 rekrutterede og uddannede vi et team af erfarne interviewere, som allerede havde omfattende lokalkendskab. For nogle familier var oplysninger om plejepersonalets uddannelse, familieindkomst og tid til lægebehandling ikke tilgængelig. Multipel imputation ved hjælp af kædeligninger blev brugt til at tage højde for manglende kovariatdata i vores primære resultat. Alle variabler anført i tabel 1 blev brugt som prædiktorer for disse imputationer. Et yderligere komplet casestudie blev udført for at sikre, at resultaterne ikke var følsomme over for imputeringen metode valgt.
Indledende beskrivende statistik inkluderede gennemsnitlige opfølgningsbesøg og dødelighed fordelt på køn, fødselsår, uddannelse af omsorgspersoner og husstandsindkomstkategori. Dødeligheden estimeres som dødsfald pr. 1000 personår.
Vi leverer data om, hvordan netværksdækningen har ændret sig over tid. For at illustrere forholdet mellem husstandsejerskab på landsbyniveau af behandlede sengenet og lokal malariatransmission, skabte vi et spredningsdiagram af behandlet sengenetdækning på landsbyniveau og prævalens af parasitsygdomme på landsbyniveau. i 2000.
For at estimere sammenhængen mellem nettoforbrug og langtidsoverlevelse estimerede vi først ujusterede standard Kaplan-Meier overlevelseskurver, der sammenlignede børn, der rapporterede, at de sov under det behandlede net under mindst 50 % af de tidlige besøg med disse overlevelsesresultater. Børn angiveligt sov underbehandlet myggenet i mindre end 50 % af de tidlige besøg. 50 % cutoff blev valgt for at matche den simple "det meste af tiden" definition. For at sikre, at resultaterne ikke blev påvirket af denne vilkårlige trunkering, estimerede vi også ujusteret standard Kaplan-Meier overlevelseskurver, der sammenligner børn, der altid rapporterede at sove under det behandlede net, med dem, der aldrig rapporterede at sove under det behandlede net. Overlevelsesresultater for børn under nettet.Vi estimerede ujusterede Kaplan-Meier-kurver for disse kontraster efter hele perioden (0 til 20 år) og tidlig barndom (5 til 20 år). Alle overlevelsesanalyser var begrænset til tiden mellem første undersøgelsesinterview og sidste undersøgelsesinterview, hvilket resulterede i venstre trunkering og højre censur.
Vi brugte Cox proportional hazards-modeller til at estimere tre hovedkontraster af interesse, betinget af observerbare confounders – for det første sammenhængen mellem overlevelse og procentdelen af ​​besøg, hvor børn angiveligt sov under behandlede net;for det andet Forskelle i overlevelse mellem børn, der brugte behandlede net ved mere end halvdelen af ​​deres besøg, og dem, der brugte behandlede net ved mindre end halvdelen af ​​deres besøg;for det tredje rapporterede forskelle i overlevelse mellem børn altid, at de sov ved deres tidlige besøg. Under behandlede myggenet rapporterede børnene aldrig, at de sov under behandlede net under disse besøg. For den første association analyseres besøgsprocenten som et lineært udtryk. En martingal-residualanalyse blev udført for at bekræfte tilstrækkeligheden af ​​denne linearitetsantagelse. Schoenfeld-residualanalyse17 blev brugt til at teste antagelsen om proportionale farer. For at tage højde for forvirring blev alle multivariate estimater for de første tre sammenligninger justeret for husstandsindkomstkategori, tid til nærmeste medicinske facilitet, omsorgspersonens uddannelseskategori, barnets køn og barnets alder.født.Alle multivariate modeller inkluderede også 25 landsbyspecifikke intercepts, hvilket gjorde det muligt for os at udelukke systematiske forskelle i uobserverede faktorer på landsbyniveau som potentielle konfoundere.For at sikre robustheden af ​​de præsenterede resultater med respekt til den valgte empiriske model estimerede vi også to binære kontraster ved hjælp af kerner, skydelære og nøjagtig matchende algoritmer.
I betragtning af, at tidlig brug af behandlede net kunne forklares med uobserverede husstands- eller omsorgspersonskarakteristika såsom sundhedsviden eller en persons evne til at få adgang til medicinske tjenester, estimerede vi også en model på landsbyniveau som en fjerde kontrast. Til denne sammenligning brugte vi landsby- gennemsnitlig husstandsejerskab af behandlede net (input som et lineært udtryk) i de første 3 år, hvor børn blev observeret som vores primære eksponeringsvariabel. Eksponering på landsbyniveau har den fordel, at den er mindre afhængig af individuelle eller husstands-kovariater og bør derfor være mindre påvirket af confounding. Konceptuelt burde øget dækning på landsbyniveau have en større beskyttende effekt end øget individuel dækning på grund af større effekter på myggepopulationer og malariatransmission.18
For at tage højde for nettobehandling på landsbyniveau såvel som korrelationer på landsbyniveau mere generelt, blev standardfejl beregnet ved hjælp af Hubers klynge-robuste variansestimator. Resultater rapporteres som punktestimat med 95 % konfidensintervaller. Bredden af ​​konfidensintervallerne er ikke justeret for multiplicitet, så intervallerne bør ikke bruges til at udlede etablerede associationer. Vores primære analyse var ikke forudspecificeret;derfor blev der ikke rapporteret nogen P-værdier. Statistisk analyse blev udført ved brug af Stata SE software (StataCorp) version 16.0.19
Fra maj 1998 til april 2003 var i alt 6706 deltagere født mellem 1. januar 1998 og 30. august 2000 inkluderet i kohorten (figur 1). Tilmeldingsalderen varierede fra 3 til 47 måneder med et gennemsnit på 12 måneder. I maj 1998 og april 2003 døde 424 deltagere. I 2019 verificerede vi den vitale status for 5.983 deltagere (89 % af tilmeldingen). I alt 180 deltagere døde mellem maj 2003 og december 2019, hvilket resulterede i en overordnet dødsrate på 6,3 dødsfald pr. 1000 personår.
Som vist i tabel 1 var stikprøven kønsbalanceret;i gennemsnit blev børn tilmeldt lige før de fyldte et år og fulgt i 16 år. De fleste omsorgspersoner har afsluttet grundskoleuddannelse, og de fleste husstande har adgang til vand fra hanen eller brønden. Tabel S1 giver flere oplysninger om repræsentativiteten af ​​undersøgelsesprøven. Det observerede antal dødsfald pr. 1000 personår var lavest blandt børn med højtuddannede omsorgspersoner (4,4 pr. 1000 personår) og højest blandt børn, der var mere end 3 timer væk fra en medicinsk institution (9,2 pr. 1000 personår) og blandt husstande, der mangler information om uddannelse (8,4 pr. 1.000 årsværk) eller indkomst (19,5 pr. 1.000 årsværk).
Tabel 2 opsummerer de vigtigste eksponeringsvariabler. Omkring en fjerdedel af undersøgelsens deltagere har angiveligt aldrig sovet under et behandlet net, en anden fjerdedel rapporterede, at de sov under et behandlet net ved hvert tidlige besøg, og den resterende halvdel sov under nogle, men ikke alle, rapporterede at have sovet under behandlet. myggenet på besøgstidspunktet.Andelen af ​​børn, der altid sov under behandlede myggenet, steg fra 21 % af børn født i 1998 til 31 % af børn født i 2000.
Tabel S2 giver flere detaljer om overordnede tendenser i netværksbrug fra 1998 til 2003. Selvom det blev rapporteret, at 34 % af børn sov under behandlede myggenet natten før i 1998, var dette antal i 2003 steget til 77 %. Figur S3 viser nettobrugshyppighed behandlet tidligt i livet. Figur S4 viser den høje variation af ejerskab, hvor mindre end 25 % af husstandene havde behandlet net i landsbyen Iragua i 1998, mens mere end 50 % af husstandene i landsbyerne Igota, Kivukoni og Lupiro havde behandlede net samme år.
Ujusterede Kaplan-Meier overlevelseskurver er vist. Panel A og C sammenligner de (ujusterede) overlevelsesforløb for børn, der rapporterede at bruge behandlede net i mindst halvdelen af ​​antallet af besøg hos dem, der brugte mindre hyppigt. Panel B og D sammenligner børn, der aldrig rapporterede, at de sov under behandlede net (23% af stikprøven) med dem, der altid rapporterede, at de sov under behandlede net (25% af prøven).justeret) spor. Indsatsen viser de samme data på en forstørret y-akse.
Figur 2 Sammenligning af deltagernes overlevelsesbaner til voksenalderen baseret på tidlig brug af behandlede net, inklusive overlevelsesestimater for hele perioden (figur 2A og 2B) og overlevelseskurver betinget af overlevelse til 5 års alderen (figur 2C og 2D).A i alt 604 dødsfald blev registreret i løbet af undersøgelsesperioden;485 (80 %) forekom i de første 5 leveår. Dødelighedsrisikoen toppede i det første leveår, faldt hurtigt indtil 5-års alderen, forblev derefter relativt lav, men steg en smule omkring 15-års alderen (fig. S6). en procent af deltagerne, der konsekvent brugte behandlede net, overlevede til voksenalderen;dette var også tilfældet for kun 80 % af børn, som ikke brugte behandlede net tidligt (tabel 2 og figur 2B). Parasitprævalens i 2000 var stærkt negativt korreleret med behandlede sengenet ejet af husholdninger med børn under 5 år (korrelationskoefficient). , ~0,63) og børn 5 år eller ældre (korrelationskoefficient, ~0,51) (fig. S5).).
Hver stigning på 10 procentpoint i tidlig brug af behandlede net var forbundet med en 10 % lavere risiko for død (hazard ratio, 0,90; 95 % CI, 0,86 til 0,93), forudsat at det fulde sæt af omsorgspersoner og husstandskovariater også var som landsbyens faste effekter (tabel 3). Børn, der brugte behandlede net ved tidligere besøg, havde en 43 % lavere risiko for død sammenlignet med børn, der brugte behandlede net ved mindre end halvdelen af ​​deres besøg (hazard ratio, 0,57; 95 % CI, 0,45 til 0,72). Ligeledes havde børn, der altid sov under behandlede net, 46 % lavere risiko for død end børn, der aldrig sov under net (hazard ratio, 0,54; 95 % CI, 0,39 til 0,74).På landsbyniveau, en En stigning på 10 procentpoint i nettoejerskab af behandlet seng var forbundet med en 9 % lavere risiko for død (hazard ratio, 0,91; 95 % CI, 0,82 til 1,01).
Brugen af ​​behandlede net under mindst halvdelen af ​​de tidlige besøg blev rapporteret at være forbundet med et hazard ratio på 0,93 (95 % CI, 0,58 til 1,49) for død fra 5 år til voksen alder (tabel 3). perioden fra 1998 til 2003, hvor vi korrigerede for alder, omsorgspersoners uddannelse, husstandsindkomst og formue, fødselsår og fødeby (tabel S3).
Tabel S4 viser surrogattilbøjelighedsscore og eksakte matchestimater for vores to binære eksponeringsvariabler, og resultaterne er næsten identiske med dem i tabel 3. Tabel S5 viser forskelle i overlevelse stratificeret efter antal tidlige besøg. Trods relativt få observationer i mindst fire tidlige besøg synes den estimerede beskyttende effekt at være større hos børn med flere besøg end hos børn med færre besøg.Tabel S6 viser resultaterne af den fulde caseanalyse;disse resultater er næsten identiske med dem i vores hovedanalyse, med lidt højere præcision for estimaterne på landsbyniveau.
Selvom der er stærk evidens for, at behandlede net kan forbedre overlevelsen hos børn under 5 år, er undersøgelser af langtidseffekter stadig sparsomme, især i områder med høje transmissionsrater.20 Vores resultater tyder på, at børn har betydelige langsigtede fordele ved at bruge behandlede net. Disse resultater er robuste på tværs af brede empiriske normer og tyder på, at bekymringer om øget dødelighed i senere barndom eller ungdom, som teoretisk set kan skyldes forsinket funktionel immunudvikling, er ubegrundede. Selvom vores undersøgelse ikke direkte målte immunfunktionen, kan den hævdes, at overlevelse til voksenlivet i malaria-endemiske områder i sig selv er en afspejling af funktionel immunitet.
Styrker ved vores undersøgelse inkluderer stikprøvestørrelsen, som omfattede mere end 6500 børn;opfølgningstiden, som var et gennemsnit på 16 år;den uventede lave tab af opfølgning (11 %);og konsekvensen af ​​resultater på tværs af analyser. Den høje opfølgningsprocent kan skyldes en usædvanlig kombination af faktorer, såsom den udbredte brug af mobiltelefoner, sammenhængskraften i landdistrikterne i undersøgelsesområdet og det dybe og positive sociale bånd udviklet mellem forskere og lokalbefolkningen. Fællesskab via HDSS.
Der er visse begrænsninger ved vores undersøgelse, herunder manglen på individuel opfølgning fra 2003 til 2019;ingen oplysninger om børn, der døde før det første studiebesøg, hvilket betyder, at kohortens overlevelsesrater ikke er fuldt repræsentative for alle fødsler i samme periode;og observationsanalyse.Selv om vores model indeholder et stort antal kovariater, kan resterende konfounding ikke udelukkes. I betragtning af disse begrænsninger foreslår vi, at der er behov for yderligere forskning om virkningen af ​​langsigtet fortsat brug af sengenet og betydningen af ​​folkesundheden af ubehandlede sengenet, især i lyset af aktuelle bekymringer om insekticidresistens.
Denne langsigtede overlevelsesundersøgelse relateret til malariabekæmpelse i tidlig barndom viser, at med moderat samfundsdækning er overlevelsesfordelene ved insekticidbehandlede sengenet betydelige og fortsætter i voksenalderen.
Dataindsamling under 2019-opfølgningen af ​​prof. Eckenstein-Geigy og støtte fra 1997 til 2003 af det schweiziske agentur for udvikling og samarbejde og den schweiziske nationale videnskabsfond.
Oplysningsformularen leveret af forfatterne er tilgængelig med den fulde tekst af denne artikel på NEJM.org.
Datadelingserklæringen fra forfatterne er tilgængelig med den fulde tekst af denne artikel på NEJM.org.
Fra Swiss Tropical and Public Health Institute og University of Basel, Basel, Schweiz (GF, CL);Ifakara Health Institute, Dar es Salaam, Tanzania (SM, SA, RK, HM, FO);Columbia University, New York Mailman School of Public Health (SPK);og London School of Hygiene and Tropical Medicine (JS).
Dr. Fink kan kontaktes på [email protected] eller på det schweiziske institut for tropisk og folkesundhed (Kreuzstrasse 2, 4123 Allschwil, Schweiz).
1. World Malaria Report 2020: 20 Years of Global Progress and Challenges.Geneve: Verdenssundhedsorganisationen, 2020.
2. Verdenssundhedsorganisationen. Abuja-erklæringen og handlingsplanen: Uddrag fra Roll Back Malaria Africa Summit.25. april 2000 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/67816).
3. Pryce J, Richardson M, Lengeler C. Insekticid-behandlede myggenet til forebyggelse af malaria.Cochrane Database System Rev 2018;11:CD000363-CD000363.
4. Snow RW, Omumbo JA, Lowe B, et al. Forbindelse mellem forekomsten af ​​alvorlig malaria hos børn og niveauet af Plasmodium falciparum transmission i Afrika. Lancet 1997;349:1650-1654.
5. Eksperimenter af Molineaux L. Nature: Hvad er implikationerne for malariaforebyggelse? Lancet 1997;349:1636-1637.
6. D’Alessandro U. Malarias sværhedsgrad og niveau af Plasmodium falciparum-transmission. Lancet 1997;350:362-362.
8. Snow RW, Marsh K. Clinical Malaria Epidemiology in African Children. Bull Pasteur Institut 1998;96:15-23.
9. Smith TA, Leuenberger R, Lengeler C.Børnedødelighed og malariatransmissionsintensitet i Afrika.Trend Parasite 2001;17:145-149.
10. Diallo DA, Cousens SN, Cuzin-Ouattara N, Nebié I, Ilboudo-Sanogo E, Esposito F. Insekticid-behandlede gardiner beskytter børnedødelighed i vestafrikanske befolkninger i op til 6 år.Bull World Health Organ 2004;82:85 -91.
11. Binka FN, Hodgson A, Adjuik M, Smith T. Dødelighed i et syv og et halvt års opfølgningsforsøg med insekticidbehandlede myggenet i Ghana.Trans R Soc Trop Med Hyg 2002;96:597 -599.
12. Eisele TP, Lindblade KA, Wannemuehler KA, et al. Effekter af fortsat brug af insekticid-behandlede sengenet på dødelighed af alle årsager hos børn i områder i det vestlige Kenya, hvor malaria er meget flerårig.Am J Trop Med Hyg 2005;73 :149-156.
13. Geubbels E, Amri S, Levira F, Schellenberg J, Masanja H, Nathan R. Introduction to the Health and Population Surveillance System: Ifakara Rural and Urban Health and Population Surveillance System (Ifakara HDSS).Int J Epidemiol 2015;44: 848-861.
14. Schellenberg JR, Abdulla S, Minja H, et al. KINET: A social marketing program for the Tanzania Malaria Control Network assessing child health and long-term survival.Trans R Soc Trop Med Hyg 1999;93:225-231.